Estudio de la mosca de la fruta descubre la importancia funcional de las mutaciones genéticas asociadas con el autismo
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Alrededor de 1 de cada 44 niños en los EE. UU. es diagnosticado con trastorno del espectro autista (TEA) a la edad de 8 años, según la vigilancia de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de 2018. La forma en que el ADN de un niño contribuye al desarrollo del TEA ha sido más un misterio. Recientemente, los médicos y científicos han observado más de cerca los cambios nuevos o de novo en el ADN, lo que significa que solo están presentes en las personas afectadas, pero no en los padres. Los investigadores han visto que estos cambios podrían ser responsables de alrededor del 30 % de los TEA. Sin embargo, aún se desconoce qué variantes de novo desempeñan un papel en la causa del TEA.
Investigadores del Baylor College of Medicine y del Texas Children’s Hospital han adoptado un nuevo enfoque para analizar las variantes genéticas de TEA de novo. En este estudio multiinstitucional publicado en la revista Cell Reports, aplicaron estrategias genéticas sofisticadas en moscas de la fruta de laboratorio para determinar las consecuencias funcionales de las variantes de novo identificadas en la Colección Simons Simplex (SSC), que incluye aproximadamente 2600 familias afectadas por el trastorno del espectro autista. Sorprendentemente, su trabajo también les permitió descubrir una nueva forma de enfermedad rara debida a un gen llamado GLRA2.
«Los TEA incluyen condiciones complejas del neurodesarrollo con deficiencias en la interacción social, la comunicación e intereses restringidos o comportamientos repetitivos. En En el estudio actual, iniciamos nuestro trabajo en base a la información de una cohorte de pacientes con TEA en el SSC cuyos genomas y los de sus familias habían sido secuenciados», dijo el coautor correspondiente, el Dr. Shinya Yamamoto, profesor asistente de genética molecular y humana y de neurociencia en Baylor e investigador del Instituto de Investigación Neurológica Jan and Dan Duncan en el Texas Children’s. «Nuestro primer objetivo fue identificar las variantes genéticas asociadas con el TEA que tenían un efecto perjudicial».
El equipo trabajó con el modelo de laboratorio de la mosca de la fruta para determinar las consecuencias biológicas de las variantes asociadas con el TEA. Seleccionaron 79 variantes de ASD en 74 genes identificados en el SSC y estudiaron el efecto de cada variante de gen vinculada a ASD en comparación con la secuencia de gen comúnmente encontrada (referencia) como control, desde tres perspectivas diferentes.
Co-first autor, dr. Paul Marcogliese, becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Hugo Bellen, coordinó el esfuerzo para eliminar el gen de la mosca correspondiente y examinar sus funciones biológicas y patrones de expresión dentro del sistema nervioso. Luego reemplazaron el gen de la mosca con la variante del gen humano identificada en los pacientes, o la secuencia de referencia, y determinaron cómo afectaba las funciones biológicas de las moscas.
Trabajar con moscas de la fruta que portan el gen humano de referencia o la secuencia de referencia formas variantes, co-primer autorDr. Jonathan Andrews, becario postdoctoral enDr. El laboratorio de Michael Wangler en Baylor fue la persona clave que investigó cómo estas variantes genéticas afectaban el comportamiento de las moscas. Dado que los pacientes con TEA muestran patrones de comportamiento repetitivo, así como cambios en la interacción social, evaluó el efecto de las variantes de los pacientes en una serie de comportamientos de moscas sociales y no sociales, como el cortejo y el acicalamiento. «Es interesante ver que la manipulación de muchos de estos genes también puede causar cambios de comportamiento en las moscas», dijo Andrews. «Encontramos una serie de genes humanos con variantes de ASD que alteraban el comportamiento cuando se expresaban en moscas, proporcionando evidencia funcional de que tienen consecuencias funcionales».
El tercer enfoque implicó sobreexpresar los genes de interés en diferentes tipos de tejido en moscas de la fruta. Los coautores Samantha Dea y Michael Harnish, dos estudiantes graduados en los Programas de Posgrado en Biología del Desarrollo y Genética y Genómica de Baylor, respectivamente, que trabajan en el laboratorio del Dr. Yamamoto, dirigieron estos estudios. «Si bien algunas variantes genéticas pueden provocar afecciones porque producen proteínas defectuosas, otras pueden provocar enfermedades porque provocan una sobreabundancia o una función anómala de una proteína en particular, lo que puede alterar los procesos biológicos. Investigamos si la sobreexpresión de variantes genéticas que se encuentran en personas con TEA podría explicar el efecto perjudicial de algunos de estos genes», dijo Deal.
En total, el equipo generó más de 300 cepas de moscas en las que realizaron estudios funcionales de variantes genéticas humanas asociadas con el TEA. Su pantalla aclaró 30 variantes vinculadas a ASD con diferencias funcionales en comparación con el gen de referencia, que era aproximadamente el 40 % de los genes para los que pudieron realizar un ensayo funcional comparativo.
«Algunas de las variantes que estudiados tenían consecuencias funcionales que se predijeron moderada o claramente que serían perjudiciales, pero otras variantes fueron una sorpresa. Incluso los programas computacionales más avanzados no podían predecir que tendrían efectos perjudiciales», dijo Yamamoto. «Esto destaca el valor de utilizar múltiples enfoques complementarios para evaluar las consecuencias funcionales de las variantes genéticas asociadas con el TEA u otras afecciones en un animal vivo. Nuestro enfoque de la mosca de la fruta es una herramienta valiosa para investigar la relevancia biológica de las variantes genéticas asociadas con la enfermedad. «
Además, la gran cantidad de datos generados por los investigadores reveló variantes genéticas que no estaban previamente conectadas con otras enfermedades del neurodesarrollo y descubrió nuevos aspectos de la complejidad de las enfermedades genéticas.
«GLRA2 fue un gen en el que nos enfocamos específicamente para hacer un seguimiento», dijo el Dr. Ronit Marom, profesor asistente de genética molecular y humana en Baylor y médico principal de este trabajo, dijo. «Identificamos a 13 pacientes, cinco hombres y ocho mujeres, que portaban variantes raras de este gen ligado al cromosoma X que no se había establecido antes como un gen de enfermedad neurológica. Además, los hombres y las mujeres portaban variantes con diferentes tipos de consecuencias funcionales y el espectro de Las características neurológicas entre estos 13 pacientes fue diferente entre los dos grupos. Por ejemplo, muchos de los niños tenían variantes de pérdida de función y TEA, mientras que las niñas no. Presentaban principalmente retraso en el desarrollo como característica principal de su condición, y la ganancia de variantes de función».
«La imagen que surge es que el TEA puede no ser un trastorno que involucre muchos genes. En realidad, puede ser cientos de trastornos genéticos, como los causados por ciertas variantes de GLRA2», dijo Wangler, profesor asistente de genética molecular y humana en Baylor y coautor del trabajo. «Creemos que esta información es importante para los médicos que atienden a pacientes con TEA».
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Disfunción de los canales de potasio en la epilepsia genética Más información: Paul C. Marcogliese et al, la detección funcional de Drosophila de variantes de novo en el autismo descubre variantes dañinas y facilita el descubrimiento de raras alteraciones del neurodesarrollo. enfermedades, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110517 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: El estudio de la mosca de la fruta descubre la importancia funcional de las mutaciones genéticas asociadas with autism (2022, 15 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-fruit-uncovers-funcional-significance-gene.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.