El equipo aclara la vía molecular que impulsa los procesos de mala adaptación en la insuficiencia cardíaca, dando paso a nuevas terapias
Resumen gráfico. Crédito: JACC: Basic to Translational Science (2022). DOI: 10.1016/j.jacbts.2022.01.001
Bajo estrés, el corazón humano se esfuerza por bombear sangre de manera eficiente a través del cuerpo. Con el tiempo, a medida que el corazón se sobreesfuerza tratando de compensar esta pérdida de eficiencia, se producen cambios perjudiciales. El más preocupante de estos cambios es una forma de crecimiento desadaptativo conocida como hipertrofia cardíaca, que finalmente conduce a insuficiencia cardíaca, una afección en la que el corazón pierde progresivamente su capacidad para bombear sangre.
La tasa de supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca es baja, lo que genera la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas. Ahora, los científicos de la Escuela de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple están cada vez más cerca de encontrar un enfoque novedoso para el tratamiento, gracias a su investigación innovadora sobre la molécula de señalización del receptor quinasa 5 acoplado a proteína G (GRK5). Los investigadores de Temple muestran en un nuevo trabajo que GRK5, que ya se sabe que influye en la hipertrofia cardíaca, promueve la remodelación cardíaca desadaptativa y la disminución progresiva de la función cardíaca al mantener vivas las células cardíacas. En modelos celulares y animales, se descubrió que GRK5 induce específicamente la proteína p53a que normalmente induce la apoptosis, una forma de muerte celular, y regula la actividad de los fibroblastos, lo que contribuye al crecimiento anormal del corazón y a la pérdida funcional.
El estudio , publicado en línea en el Journal of the American College of Cardiology: Basic to Translational Science, es el primero en vincular la hipertrofia cardíaca y GRK5 con p53, que es más conocido por su participación en el cáncer. El nuevo trabajo también demuestra la capacidad de GRK5 para operar en el núcleo de la célula cardíaca a través de una vía denominada no canónica o alternativa.
«En este nuevo estudio, hemos diseccionado los mecanismos de acción de GRK5, revelando la importancia de su actividad catalítica para influir en la función miocárdica a través de la regulación directa de los cardiomiocitos y fibroblastos», dijo Walter J. Koch, Ph. .D., WW Smith Endowed Chair in Cardiovascular Medicine, Profesor y Presidente del Departamento de Ciencias Cardiovasculares, y Director del Centro de Medicina Traslacional de la Facultad de Medicina de Katz, así como autor correspondiente del nuevo estudio.
«GRK5 es una proteína multifuncional expresada en varios tipos de células, incluidos los cardiomiocitos y las células cancerosas», explicó Alessandro Cannavo, Ph.D., profesor asociado en el Departamento de Ciencias Médicas Traslacionales de la Universidad Federico II de Nápoles y autor principal sobre el estudio «Además, GRK5 puede ser una proteína protectora o una proteína tóxica, dependiendo de si está dentro o fuera del núcleo celular».
Dra. Cannavo, quien comenzó este estudio mientras era becario en el laboratorio del Dr. Koch en la Facultad de Medicina de Katz antes de ocupar su puesto en la facultad de Naples, y sus colegas llevaron a cabo su investigación en células que expresaban una forma de GRK5 incapaz de ingresar al núcleo y en ratones. que expresaba una versión mutada catalíticamente inactiva de la molécula conocida como GRK5-K215R. Los experimentos in vitro mostraron que cuando se evitaba que GRK5 entrara en el núcleo, los niveles de p53 aumentaban y se potenciaba la muerte celular. En el modelo de ratón, la expresión de GRK5 catalíticamente inactivo se asoció con marcadas disminuciones en la función cardíaca. Además, en los fibroblastos, la mutación K215R promovió la transición a un fenotipo de miofibroblastos, lo que está relacionado con una remodelación desadaptativa y una disminución de la función del corazón.
«Nuestros datos indican que la influencia de GRK5 en la hipertrofia cardíaca se debe a no solo a su actividad catalítica sino también a su actividad en el núcleo de las células del corazón», dijo el Dr. Koch. «Esto sugiere que terapéuticamente, en lugar de inhibir GRK5 globalmente, dentro y fuera del núcleo, los procesos de mala adaptación se bloquearían de manera más efectiva mediante el uso de medicamentos que impidan específicamente que GRK5 ingrese al núcleo».
Siguiente Con los nuevos hallazgos, los investigadores planean explorar más a fondo el papel de p53 en la insuficiencia cardíaca e investigar los efectos de GRK5 catalíticamente inactivo después de un ataque cardíaco. «Estamos interesados en comprender cómo la pérdida de actividad catalítica de GRK5 afecta la remodelación cardíaca y la función cardíaca después de un ataque cardíaco, lo que genera una enorme tensión en el corazón», agregó el Dr. Koch.
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Detener la actividad reguladora de genes de la molécula de señalización podría ayudar a prevenir la insuficiencia cardíaca Más información: Federica Marzano et al, Genetic Catalytic Inactivation of GRK5 Impairs Cardiac Function in Mice Via Dysregulated P53 Levels, JACC: Basic to Translational Science (2022). DOI: 10.1016/j.jacbts.2022.01.001 Proporcionado por Temple University Cita: El equipo aclara la vía molecular que impulsa los procesos de mala adaptación en la insuficiencia cardíaca, dando paso a nuevas terapias (15 de marzo de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-team-elucidates-molecular-pathway-maladaptive.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.