Investigadores identifican mecanismos moleculares que influyen en el procesamiento y la sensibilidad del dolor

Sección de la médula espinal del asta dorsal de un ratón. El azul marca los núcleos de las células, el rojo las neuronas. El verde resalta el nivel de acetilación de la histona 3, utilizada para medir la actividad de HDAC4. Crédito: Daniela Mauceri

Un factor epigenético así como un transportador de aniones orgánicos (OAT1), cuya función en el sistema nervioso hasta ahora se desconocía, contribuyen al desarrollo del dolor crónico. El mecanismo molecular subyacente fue identificado por un equipo de investigadores dirigido por la Dra. Daniela Mauceri en el Centro Interdisciplinario de Neurociencias (IZN) de la Universidad de Heidelberg. Usando modelos de ratón, los investigadores demostraron que el factor epigenético, conocido como HDAC4, influye en la expresión de genes en las células neuronales involucradas en el procesamiento del dolor. Los experimentos de Heidelberg también revelaron que el transportador OAT1 regula la sensibilidad al dolor en la médula espinal. El equipo espera que sus hallazgos allanarán el camino hacia nuevos enfoques para el tratamiento del dolor crónico.

«El dolor fisiológico agudo normal previene el daño tisular y, en caso de lesión, se resuelve con la cicatrización. El dolor patológico crónico, sin embargo, persiste después de que la lesión se ha curado y puede manifestarse incluso en ausencia de una causa», explica Daniela. Mauceri, cuyo grupo de investigación trabaja en el departamento de Neurobiología del IZN. La transición del dolor agudo al crónico está causada por alteraciones en la expresión génica, que regula cómo la información contenida en un gen se convierte en un producto génico, como proteínas o moléculas de ARN. El dolor crónico se produce especialmente cuando se ven afectadas células como las neuronas del asta dorsal. El asta dorsal es la región de la médula espinal que procesa la información sensorial.

Los investigadores ahora han identificado un factor epigenético Histona Deacetilasa 4 (HDAC4) que es un actor clave en la expresión génica de las neuronas en el asta dorsal . En experimentos con ratones, encontraron que el dolor prolongado desencadenaba la exportación y, por lo tanto, la inactivación de HDAC4 desde el núcleo de las neuronas del asta dorsal. Si HDAC4 se acumula preferentemente en el citosol, la región fuera del núcleo dentro de cada célula, se producen respuestas relacionadas con el dolor crónico. Cuando los investigadores impidieron que HDAC4 llegara al citosol, las respuestas de dolor crónico en los ratones fueron más pequeñas.

En cooperación con la Prof. Dra. Rohini Kuner, quien dirige un grupo de trabajo en el Instituto de Farmacología de la Facultad de Medicina Facultad Heidelberg, el equipo del Dr. Mauceri luego exploró la cuestión de qué genes controlados por HDAC4 son responsables de la transición al dolor crónico. Descubrieron que el actor central en este proceso es el transportador de aniones orgánicos 1 (OAT1), un transportador que también se expresa en humanos. Según el Dr. Mauceri, su papel en el sistema nervioso no estaba claro hasta ahora. «En experimentos con ratones, pudimos demostrar que, en la médula espinal, OAT1 controla la sensibilidad al dolor. Si se puede confirmar lo mismo en el contexto humano en estudios futuros, esto podría abrir una nueva vía terapéutica para el manejo del dolor crónico. «, informa el neurobiólogo.

Para probar más este enfoque, los investigadores administraron el bloqueador OAT1 Probenecid a los ratones. Después de administrar este medicamento, la actividad de OAT1 disminuyó, junto con la hipersensibilidad provocada por el dolor en los ratones. Un hallazgo especialmente interesante fue que, en el experimento, el probenecid también proporcionó alivio incluso después de que el dolor crónico ya estaba presente. Los investigadores esperan que sus resultados abran nuevos enfoques de tratamiento para el dolor si se confirman en futuros estudios clínicos. Dr. Mauceri: «Los inhibidores de OAT1 como el probenecid, que se pueden administrar directamente en la médula espinal mediante bombas para el dolor, podrían ser interesantes para probar como una opción de tratamiento en pacientes con dolor crónico».

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Nuevo mecanismo de control del dolor revelado Más información: Christian Litke et al, El transportador de aniones orgánicos 1 es un mediador de hipersensibilidad nociceptiva regulado por HDAC4 en ratones, Nature Communications (2022) ). DOI: 10.1038/s41467-022-28357-x Información de la revista: Nature Communications

Proporcionado por la Universidad de Heidelberg Cita: Los investigadores identifican mecanismos moleculares que influyen en el procesamiento y la sensibilidad del dolor (8 de marzo de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-molecular-mechanisms-pain-sensitivity.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.