El inhibidor de ATR RP-3500 demuestra seguridad y beneficio clínico temprano
En un primer ensayo de fase I en humanos, los investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas descubrieron que el inhibidor de ATR RP-3500 era seguro y estaba bien tolerado con beneficio clínico prometedor. El investigador principal, Timothy A. Yap, Ph.D., profesor asociado de Terapéutica del cáncer en investigación, presentó hoy los datos iniciales del ensayo en la Conferencia internacional virtual AACR-NCI-EORTC sobre objetivos moleculares y terapéutica del cáncer.
El ensayo es el mayor estudio seleccionado por biomarcadores para probar un inhibidor de ATR como agente único en cánceres que albergan alteraciones genómicas letales sintéticas en las vías de reparación de daños en el ADN (DDR). Yap y su equipo observaron una eficacia antitumoral preliminar en pacientes con tumores sólidos avanzados, incluidos cánceres de ovario, próstata y mama que eran resistentes, refractarios o intolerantes a la terapia estándar, incluidos pacientes con cáncer con mutación BRCA1 y BRCA2 que habían recibido previamente un tratamiento con inhibidores de PARP. El potente y altamente selectivo RP-3500 logró un beneficio clínico significativo en una variedad de alteraciones genéticas en 34 de 69 pacientes evaluables (49 %), incluidos 12 pacientes con respuestas tumorales objetivas, 14 pacientes con enfermedad estable definida por RECIST durante al menos 16 semanas y ocho pacientes con disminuciones tempranas significativas en los marcadores tumorales y reducción del tumor.
«RP-3500 no solo demostró un perfil de seguridad favorable y diferenciado, sino que nuestros datos iniciales también mostraron una eficacia temprana prometedora y distinta». Yap dijo. «Aunque este estudio de Fase I solo ha tenido aproximadamente nueve meses de dosificación en dosis eficaces de 100 mg o más de RP-3500, nos alienta lo que hemos observado hasta ahora en esta población de pacientes con cáncer avanzado difícil de tratar». /p>
Diversas condiciones de daño en el ADN, específicamente roturas en la doble cadena del ADN y estrés de replicación, activan una red compleja de mecanismos DDR. Uno de los mediadores clave de la vía de señalización de DDR es la proteína quinasa ATR, que se activa en respuesta al estrés de la replicación del ADN, lo que la convierte en un objetivo terapéutico prometedor en cánceres con una variedad de defectos de DDR.
Basado en un genoma En una amplia plataforma de detección basada en CRISPR, se identificaron 17 biomarcadores de sensibilidad a RP-3500, incluidos ATM, BRCA1/2 y otras alteraciones, para la selección de pacientes prospectivos para este ensayo.
«Queríamos brindar a cada paciente la mejor posibilidad de responder al inscribir solo a aquellos que tenían al menos uno de estos biomarcadores predictivos procesables preidentificados de respuesta a RP-3500», dijo Yap.
El estudio inscribió a un total de 101 pacientes con trataron tumores sólidos avanzados que presentaban alteraciones genómicas letales sintéticas que los investigadores predijeron para la sensibilidad al inhibidor de ATR. Los criterios de valoración principales del estudio fueron la seguridad y la tolerabilidad, así como la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) y el programa óptimo. Otros criterios de valoración incluyeron la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad antitumoral preliminar.
Los pacientes fueron tratados con diferentes dosis y programas de RP-3500. Los eventos adversos emergentes del tratamiento de todos los grados incluyeron con mayor frecuencia anemia de grado 1-2, fatiga y disminución del apetito. Se observó anemia de grado 3 en el 21,8 % de todos los pacientes tratados. No se informó anemia de grado 4 o peor durante el ensayo.
Después de evaluar los eventos adversos, la actividad farmacocinética, farmacodinámica y antitumoral, los investigadores determinaron que la RP2D de RP-3500 era de 160 mg una vez al día durante tres días. seguido de cuatro días de descanso.
El análisis temprano de la actividad antitumoral muestra una actividad clínica prometedora en un espectro de tipos de tumores y alteraciones genéticas, incluido el cáncer de próstata resistente a la castración mutado en ATM o CDK12, el cáncer de ovario resistente a los inhibidores de PARP con mutaciones BRCA1 o RAD51C, cáncer de mama ER+ con mutación BRCA1, carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello con mutación BRCA1 y melanoma con mutación BRCA2.
Mientras el estudio está en curso, Yap se siente alentado por los datos iniciales y pronto abrirá inscripción en las cohortes de expansión de fase II de TRESR.
«Nuestros prometedores datos clínicos iniciales de este potente y altamente selectivo inhibidor de ATR ofrecen una dirección clara para un mayor desarrollo de RP-3500», dijo Yap. «Continuaremos evaluando RP-3500 en pacientes con alteraciones moleculares definidas y también en nuevas combinaciones racionales».
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El nuevo fármaco dirigido a BRCA podría ofrecer esperanza en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado Proporcionado por el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas Cita: El inhibidor de ATR RP-3500 demuestra seguridad y pruebas clínicas tempranas beneficio (8 de octubre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-atr-inhibitor-rp-safety-early.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.