Resolviendo el misterio de un gen canceroso persistente y común
Imagen microscópica que muestra partes del receptor HER2 tocándose entre sí dentro de las células (verde) y fuera de las células (rojo) en un proceso llamado dimerización. La falta de rojo muestra que las células con altos niveles de HER2 pueden tener mucha dimerización de sus mitades internas, lo que ayuda a mantener el cáncer, sin ninguna dimerización de sus mitades externas. Crédito: UCSF
Uno de los mayores éxitos de décadas de investigación del cáncer ha sido el desarrollo de medicamentos que inactivan específicamente los oncogenes, genes que funcionan de manera anormal, lo que hace que las células se comporten de manera errática, se vuelvan malignas y produzcan tumores. Estos medicamentos son tratamientos altamente efectivos para los cánceres causados por oncogenes.
Los anticuerpos monoclonales son una de las principales clases de productos farmacéuticos y un pilar en el campo terapéutico del cáncer. Dichos medicamentos pueden unirse a una proteína diana específica y detener su funcionamiento. Los medicamentos de molécula pequeña, otro pilar de la terapia contra el cáncer, son medicamentos sintéticos que pueden diseñarse para encajar en ciertos bolsillos de las proteínas y evitar que funcionen.
Sin embargo, el éxito con este tipo de tratamientos ha resultado difícil de alcanzar para el proteína HER2, un impulsor muy importante de los cánceres de mama y muchos otros tipos de cáncer. Se fabricaron fármacos de anticuerpos como Herceptin o Perjeta para inactivar HER2, pero parecen ser muy débiles para hacerlo. Muchos otros han intentado desarrollar anticuerpos que inactivan HER2, pero sin éxito. También se han fabricado muchos medicamentos de molécula pequeña para inactivar HER2, pero también tienen efectos débiles.
Mark Moasser, MD, médico y científico del Centro Oncológico Integral de la Familia Helen Diller de la UCSF, publicó recientemente dos estudios en Cell Reports que finalmente resuelve el misterio que rodea esta resistencia en HER2 y sugiere direcciones prometedoras para el desarrollo de fármacos mucho más efectivos en el futuro.
¿Qué hace que HER2 sea un gen tan importante para el tratamiento del cáncer?
HER2 es uno de los oncogenes más comunes en los cánceres humanos y representa aproximadamente el 20 % de los cánceres de mama, el 15 % del cáncer de esófago gástrico y porcentajes menores de muchos otros tipos de cáncer. En las células sanas, HER2 ayuda a controlar el crecimiento y la división celular y desempeña un papel central en la biología y el comportamiento de muchos cánceres humanos.
También es uno de los primeros oncogenes descubiertos en la década de 1980 y ha habido décadas de investigación al respecto y mucha inversión por parte de la industria farmacéutica. De hecho, HER2 ha sido uno de los objetivos más buscados para el desarrollo de fármacos en la historia de la terapéutica del cáncer.
¿Qué descubrió acerca del comportamiento de HER2 que lo hace tan desafiante?
Sabemos sobre muchos oncogenes ahora. La mayoría de estos se activan a través de mutaciones en las células cancerosas, y se han desarrollado muchos medicamentos para inactivar estos oncogenes con gran éxito. Por ejemplo, actualmente muchos tipos de cáncer de pulmón se tratan de forma muy eficaz con medicamentos que inactivan sus oncogenes mutados, y estos medicamentos han reemplazado a la quimioterapia.
Se ha demostrado que el oncogén HER2 es mucho más difícil de inactivar por completo. Lo que diferencia a HER2 de muchos oncogenes similares es que no se activa por una mutación, sino por su sobreexpresión masiva. La gran abundancia de proteína HER2 en estas células cancerosas crea un tipo de entorno anormal en el que se induce a la célula a comportarse de manera errática y proliferar demasiado. Ese es un escenario muy diferente que cuando las proteínas están mutadas.
HER2 es una proteína receptora que se encuentra en la superficie de las células. La mitad está expuesta en el exterior de las células, donde detecta señales del entorno local, y la otra mitad produce señales dentro de la célula. Como la mayoría de los otros receptores, HER2 necesita unirse a otro receptor para funcionar y generar una señal de crecimiento. Se puede unir con otra HER2 o con su pareja HER3, en un proceso que llamamos dimerización.
Durante muchos años hemos pensado que podemos interrumpir la dimerización creando anticuerpos que se unan a la parte exterior de HER2 o HER3. , lo que hace físicamente imposible que dos receptores se acerquen y comiencen a generar señales. Los medicamentos de anticuerpos como Herceptin y Perjeta se desarrollaron para hacer esto, pero lo hacen muy débilmente. Esta dificultad ha creado un enigma en el campo, porque no hemos podido explicarlo dado lo que sabemos sobre la naturaleza física de estos receptores ubicados en la superficie celular.
El problema es que nuestro la comprensión de la función de estos receptores se basa en ciertas suposiciones sobre su forma, su rigidez y sus configuraciones tridimensionales. A menudo, dependemos de las suposiciones en la ciencia para avanzar, pero también necesitamos repensar y desafiar nuestras suposiciones periódicamente para no avanzar en la dirección equivocada.
En este estudio, hemos demostrado la ingenuidad de nuestras suposiciones con respecto a los receptores HER2 y HER3. No son las estructuras rígidas parecidas al acero que pensábamos que eran, y las superficies de las células cancerosas no tienen la forma plana que normalmente imaginamos. Esta comprensión ahora finalmente explica por qué los medicamentos de anticuerpos no pueden detener el funcionamiento de HER2 y HER3.
¿A dónde conducen estos descubrimientos en términos de nuevos tratamientos?
Para responder eso, debemos considerar la dos papeles juntos. El primer artículo muestra la inutilidad del uso de medicamentos de anticuerpos que se unen al exterior de estos receptores y corrige el dogma en el campo con respecto a las estructuras y formas de los receptores. El segundo artículo se enfoca en la parte interna de los receptores, y lo que encontramos es un camino mucho más prometedor para el desarrollo de fármacos en el futuro.
El receptor HER3 en particular ha sido difícil de abordar. En este estudio, identificamos varias características estructurales relacionadas con HER2 y HER3 que pueden formar la base de nuevos medicamentos dirigidos en el futuro.
Puede llevar 45 años desarrollar tales terapias, pero el camino a seguir ahora es mucho más claro. . Con medicamentos que pueden inactivar eficazmente tanto HER2 como HER3, deberíamos poder poner en remisión a la mayoría de los pacientes con cánceres con amplificación de HER2.
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Nueva vía de tratamiento para los cánceres resistentes: Eliminación de la proteína SORLA de las líneas celulares de cáncer HER2-positivo resistentes a los medicamentos Más información: Marcia R. Campbell et al, Extensive conformational and Physical la plasticidad protege la señalización tumorigénica de HER2-HER3, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110285
Marcia R. Campbell et al, Funciones de HER3 objetivo que impulsan la señalización tumorigénica en cánceres amplificados por HER2, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110291 Información del diario: Informes de celdas