Un nuevo sistema modelo que tiene como objetivo iluminar los fundamentos del envejecimiento
Crédito: Pixabay/CC0 Public Domain
Se han dedicado enormes cantidades de tiempo y dinero a encontrar tratamientos para enfermedades que se vuelven más comunes a medida que envejecemos, como el cáncer y el Alzheimer. . Sin embargo, Leonid Peshkin, profesor de biología de sistemas en el Instituto Blavatnik de la Escuela de Medicina de Harvard, se encuentra entre un número creciente de científicos que ven estas enfermedades como síntomas de un proceso más grande y más universal: el envejecimiento mismo.
«Siempre he sentido que el envejecimiento es una enfermedad que no es diferente a cualquier otra enfermedad, y solo porque estamos tan acostumbrados a ella, no debemos darla por sentado», dijo Peshkin. «Quiero ver la causa raíz del envejecimiento y comprenderla de manera fundamental. ¿Cuál es la causa y cuál es el efecto? ¿Qué está arriba en esta cascada? Y lo más importante: ¿Cómo podemos solucionar el envejecimiento?»
A pesar de obtener un doctorado. en aprendizaje automático e inteligencia artificial, a Peshkin siempre le ha fascinado el concepto de envejecimiento, por lo que cuando tuvo la oportunidad de dedicarse a la investigación sobre el envejecimiento, la aprovechó. Ahora, Peshkin está combinando su experiencia en informática con las habilidades que ha adquirido en biología para desarrollar un nuevo sistema modelo para la investigación del envejecimiento. Él espera que su investigación arroje luz sobre las características fundamentales del envejecimiento y las formas de abordarlas, además de alentar a los científicos con otras habilidades a involucrarse.
Peshkin habló con Harvard Medicine News sobre cómo planea usar su nuevo modelo. para estudiar el envejecimiento y por qué cree que el crowdsourcing es la clave para avanzar en el campo más rápidamente.
¿Cuáles son algunos de los problemas en la forma en que las personas estudian actualmente el envejecimiento?
En el campo del envejecimiento, una visión ingenua es que la gente está buscando el elixir de la vida, un suplemento o una píldora que prolongue la vida. Existe una gran cantidad de literatura donde las personas afirman que ciertos medicamentos, dietas o regímenes prolongan la vida de organismos modelo como hormigas, gusanos, moscas, peces o ratones. Las personas hacen una intervención, miden cuánto tiempo viven los animales, obtienen una extensión de la vida media de 10, 15 o 20 por ciento y publican un artículo. Hay varios problemas con este enfoque.
Un problema es que los trabajos, incluso los de la misma especie, a menudo usan diferentes controles, lo que hace imposible comparar los resultados. Nos faltan datos agradables y estandarizados sobre la duración de la vida en todos los laboratorios y en todos los organismos. Además, los estudios a menudo usan ratones que están diseñados para envejecer rápidamente, viviendo solo un par de meses. Extender la vida útil de estos ratones de dos a tres meses parece un gran logro, pero probablemente tiene muy poco que ver con extender la vida saludable. Lo que lleva a otro conjunto de preguntas: ¿Qué estamos tratando de hacer? ¿Estamos extendiendo la duración de la vida por el bien de la duración de la vida? No queremos que un organismo viva más tiempo si tiene una existencia miserable, demente y frágil. Queremos ver cuánto come un animal, cómo procrea, qué tan bien reacciona a los estímulos. La clave es la salud, no la vida.
¿Cómo aborda estos problemas su nuevo modelo de sistema?
Mis colegas y yo nos dimos cuenta de que necesitamos un sistema estandarizado y escalable que podamos usar para probar cómo las drogas, las dietas y otras intervenciones afectan el comportamiento, la reacción a los estímulos y medidas adicionales de salud. Comenzamos a desarrollar un sistema utilizando Daphnia magna, una especie de pulga de agua que se ha utilizado en toxicología e investigación medioambiental durante décadas, pero que no se ha utilizado para estudiar el envejecimiento.
¿Qué tiene de genial Daphnia? La especie tiene una vida útil de un mes y, aunque es un invertebrado, es un organismo complejo. Es bellamente transparente, con un corazón palpitante de dos cámaras, un sistema inmunológico innato, ojos, cerebro y tejido muscular. De hecho, cuando usamos microscopía electrónica para ampliar las células de Daphnia, vemos que las neuronas y las células musculares se parecen mucho a las neuronas y células musculares humanas. Daphnia también es extremadamente sensible a pequeñas concentraciones de drogas. Finalmente, Daphnia es partenogenética o clonal, por lo que las crías son idénticas.
Nuestro sistema, que fue desarrollado conjuntamente por la especialista en acuicultura Rachael Jonas-Closs y el ingeniero Yongmin Cho en HMS, consiste en una incubadora del tamaño de una nevera con muchos tanques Daphnia de un litro en su interior. Los tanques son planos, por lo que la mayoría de los animales se mueven en dos dimensiones. Una cámara graba un video de un minuto una vez al día durante 30 días. Recopilamos estos videos y los analizamos para cuantificar muchas características de movimiento de los animales, como cuánto reaccionan a la luz y cuánto duran sus saltos. Todo este comportamiento es característico de la edad. Al igual que los humanos, puede predecir la edad de Daphnia en función de cómo se mueven. Esperamos identificar intervenciones que no extiendan necesariamente la vida útil de Daphnia, pero sí extiendan la vida activa y la salud.
Nuestra plataforma permite el cultivo y el seguimiento a largo plazo de los comportamientos de los dafnidos. ( a, b ) Esquema que ilustra la configuración personalizada de cultivo e imágenes. (a) Un tanque individual. Las piedras de aire, conectadas a la fuente de aire, están ubicadas en dos columnas laterales para crear un entorno aeróbico para los dáfnidos y para separar a los recién nacidos de las madres a través de dos mallas de diferentes tamaños. ( b ) Esquema de la configuración de imágenes. Un tanque se configura en la configuración de imágenes y se graba a través de una cámara frontal en un entorno controlado por computadora. Se utiliza constantemente una iluminación de fondo uniforme. Para la fototaxis estimulada se utiliza una lámpara de techo de la vivienda. El andamiaje asegura una colocación invariable del tanque. Se utilizan cuatro motores vibratorios en ambos lados del andamio para la entrega de estímulo vibratorio. Crédito: DOI: 10.1111/acel.13571
Recientemente publicó un artículo en Aging Cell sobre su sistema Daphnia. ¿Qué mostró en este estudio?
Este documento está estableciendo la línea de base para Daphnia como un nuevo organismo modelo para estudiar el envejecimiento. Describimos el sistema en detalle, incluido cómo configuramos el tanque, alimentamos a los animales, retiramos nuevas crías y configuramos los ciclos de luz y la temperatura. Estos parecen ser detalles aburridos, pero el objetivo es obtener los detalles aburridos correctamente. Estamos desarrollando un conjunto de rutinas que se necesitan para criar Daphnia de una manera estandarizada que también es escalable.
También demostramos el potencial de nuestro sistema para estudiar el envejecimiento. Cuando enciendes una luz, Daphnia tiene un reflejo para moverse hacia ella, y cuando apagas la luz, se esconden. Es una respuesta muy clara. En nuestro artículo, mostramos que las dafnias viejas ignoran la luz y las dafnias de mediana edad tienen una respuesta mixta: algunas reaccionan, otras no y otras reaccionan lentamente. Este es un buen ensayo de comportamiento donde nuestros videos de un minuto pueden capturar cómo la reacción a la luz disminuye con la edad.
Decidimos probar la metformina, un medicamento común para la diabetes que, en la literatura, se ha demostrado que prolonga la vida útil de gusanos y moscas. Obtuvimos un hermoso resultado negativo. Mostramos de manera concluyente que la metformina no afecta la vida útil de Daphnia. No necesariamente probamos o desaprobamos los otros documentos, pero demostramos que nuestro sistema se puede usar para probar un fármaco de interés y obtener resultados sólidos y estadísticamente significativos de una muestra grande. También emborrachamos a Daphnia agregando etanol al tanque. Agregar un 3 por ciento de etanol tuvo un fuerte efecto en el comportamiento de Daphnia, proporcionando una prueba de concepto de que nuestra plataforma puede detectar los efectos de varias drogas e intervenciones.
Su sistema Daphnia es parte de lo que usted llama «radicalmente abierto», Wikipedia -ciencia de estilo.’ ¿Qué es este concepto?
A muchas personas les apasiona la investigación sobre el envejecimiento. Los estudiantes piden proyectos, voluntarios de todo el mundo escriben para preguntar qué pueden hacer. Hay este gran entusiasmo. Estas personas no son necesariamente expertos en envejecimiento, pero son hackers, expertos en análisis de datos, zoólogos, ingenieros, informáticos o incluso biólogos de otras disciplinas. Al construir este sistema Daphnia, me di cuenta de que estamos formulando muy bien y con nitidez algunos problemas pequeños de lo que se debe hacer que otros pueden abordar. Con todas estas personas dispuestas a ayudar, existe la oportunidad de compartir parte de la ciencia. Empecé a pensar en cómo podemos utilizar el crowdsourcing para hacer que la ciencia sea más eficiente.
Nuestra plataforma Daphnia está estandarizada y consiste en un tanque que es fácil de montar y animales que son fáciles de mantener. Es ideal para fines educativos porque la gente puede jugar y observar. Cualquiera puede hacer experimentos en su laboratorio, sin importar en qué parte del mundo se encuentre. Podría hacer experimentos en su sótano, probar intervenciones e inmediatamente cargar sus grabaciones de video de un minuto en un servidor. Con nuestro sistema, muchas personas pueden hacer ciencia y poner las medidas en línea tan pronto como se recopilan. Algunas de las medidas serán basura, pero así es como funciona Wikipedia: está organizada de una manera en la que se corrige a sí misma. La gente va a hacer locuras con el sistema Daphnia, pero si tres equipos en tres lugares diferentes repiten el mismo experimento, se corregirá solo.
La idea es que la gente pueda montar el sistema Daphnia y utilizarlo. en sus propios experimentos, y también pueden mejorar el sistema diseñando mejores tanques o desarrollando mejores herramientas de aprendizaje automático para analizar los videos. Mi trabajo es desarrollar un sistema económico, escalable y reproducible para Daphnia, y espero que el sistema finalmente despegue y tenga vida propia.
¿Qué espera lograr con su sistema? ?
Esperamos tanto examinar nuevos fármacos como verificar los fármacos informados a partir de investigaciones en otros organismos. No creemos que ninguno de estos medicamentos prolongue sustancialmente la vida o la salud de Daphnia. Esperamos que algunos de ellos extiendan la vida o la salud solo un poco. Es por eso que necesitamos miles de animales y docenas de tanques por experimento: necesitamos un tamaño de muestra grande para encontrar estas pequeñas diferencias de manera confiable. Una vez que encontramos medicamentos que, de manera confiable y estadísticamente significativa, extienden un poco la duración de la salud, eso nos da la oportunidad de preguntar cuáles son esos medicamentos, cuáles son los objetivos de esos medicamentos. Entonces sabremos cómo debemos enfocar aún más nuestra búsqueda.
Hay muchos ejemplos de cómo la investigación realizada en ratones, o incluso en monos, no se traduce en humanos. Por otro lado, existe una asombrosa conservación de procesos entre especies. El metabolismo está muy conservado. La forma en que los organismos obtienen energía es en gran parte universal. Muchos organismos multicelulares portan no solo genes similares, sino también tipos de células similares. Ya hemos encontrado que Daphnia reacciona a algunos medicamentos desarrollados para humanos. Si pongo una gota de cafeína en el tanque, el corazón de Daphnia reacciona como loco. Daphnia responde a medicamentos cardíacos, relajantes musculares y anestésicos. Eso nos da no solo homología genética o de tipo celular, sino también homología farmacológica. Además, la especie parece envejecer de manera estadísticamente similar: después de cierta edad, la probabilidad de morir para los humanos se duplica cada ocho años, y en Daphnia se duplica aproximadamente cada ocho días. Por supuesto, los humanos no somos Daphnia, y hay muchas cosas que no se van a traducir, pero esto nos da la esperanza de que los procesos que rigen el envejecimiento en ambas especies sean similares.
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La rápida evolución de las pulgas de agua genera nuevos conocimientos de conservación Más información: Yongmin Cho et al, plataforma de prueba de intervención inteligente de alto rendimiento en Daphnia, Aging Cell (2022). DOI: 10.1111/acel.13571
Plataforma Daphnia: sites.google.com/view/smarttanks Información del diario: Aging Cell