Nueva herramienta de medicina de precisión descubre conexiones genéticas ocultas que podrían mejorar la medicina personalizada
Crédito: Pixabay/CC0 Dominio público
Todos los humanos portan variaciones genéticas en su ADN, llamadas polimorfismos de nucleótido único (SNP) que pueden ser la base de la susceptibilidad a enfermedades como diabetes y cáncer. Para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), se han identificado muchos SNP asociados con la enfermedad, pero explotarlos clínicamente ha demostrado ser un desafío, principalmente debido a los efectos desconocidos de los SNP.
Un grupo multidisciplinario de biólogos de sistemas, clínicos, inmunólogos y microbiólogos ha desarrollado y probado un flujo de trabajo de medicina de sistemas que identifica las conexiones genéticas ocultas que forman patrones específicos del paciente, lo que podría guiar mejores selecciones de terapia. El trabajo se publicó hoy en Nature Communications.
Investigadores y médicos del Instituto Quadram, el Instituto Earlham, el Hospital Universitario de Norfolk y Norwich y la Universidad de East Anglia con colaboradores en Cambridge, Londres y Lovaina (Bélgica) han descubierto que los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) desarrollan la afección debido a mecanismos distintos y diferentes, determinados por su genética.
Usando un enfoque de genómica de sistemas novedoso y poderoso que identifica cuál de varias vías posibles hacia la enfermedad El paciente conducirá a diagnósticos y tratamientos más efectivos y proporcionará una comprensión mucho mejor de esta afección complicada, que también se puede aplicar a otros estudios de enfermedades desconcertantes para ayudar a más pacientes.
«La capacidad del flujo de trabajo para identificar cohortes de mutaciones y vías asociadas a la enfermedad no se limita a la EII; tiene el potencial de uso en otras enfermedades complejas, incluidas la salud mental, la enfermedad cardíaca y la enfermedad autoinmune. condiciones», dijo el coautor principal del estudio, el Dr. Tamas Korcsmaros, del Instituto Earlham y el Instituto Quadram. «El desarrollo de terapias de precisión basadas en la genética específica del paciente abre la posibilidad de enfoques de medicina personalizada muy necesarios para abordar estas afecciones complejas y poco comprendidas».
La enfermedad inflamatoria intestinal afecta a unas 500 000 personas en el Reino Unido y provoca gama de síntomas dolorosos y debilitantes relacionados con la inflamación del intestino. Las causas de la EII no se comprenden, pero están relacionadas con la disfunción del sistema inmunitario y cómo reacciona a los alimentos y al microbioma intestinal. También existe un fuerte vínculo genético con la susceptibilidad a la EII.
Para descubrir cómo interactúan estos factores complejos en el desarrollo de la EII, gastroenterólogos del Hospital Universitario de Norfolk y Norwich y el Hospital Addenbrooke en Cambridge, microbiólogos e inmunólogos de el Instituto Quadram, biólogos del genoma y científicos de la red del Instituto Earlham y quimioinformático de la Universidad de Cambridge se unieron para vincular el componente genético de la susceptibilidad de la EII a sus efectos en los pacientes.
Estudios anteriores han relacionado la enfermedad con enfermedades específicas alteraciones en el código genético, encontrando cambios menores de una sola letra en el código genético que se asocian con la EII. Estos llamados «polimorfismos de nucleótido único» o SNP se pueden mapear en el genoma humano.
Si un SNP vinculado a la EII se mapea en un gen, identifica ese gen y su código genético como importantes en la enfermedad. Para algunas afecciones, esto ha llevado a terapias mejoradas.
Sin embargo, para la EII, menos del 10 % de los SNP identificados estaban en los genes. En cambio, más del 90 % de los SNP se encontraban en regiones no codificantes del genoma. Esto no es sorprendente, ya que la mayor parte del genoma humano se compone de este ADN no codificante, con genes que comprenden solo el 1%. Alguna vez se pensó que el otro 99 % era solo ADN basura, pero ahora sabemos que tiene funciones importantes en el control y la regulación de la actividad de los genes.
Además, algunos SNP pueden tener solo efectos muy sutiles, pero en combinación conducen a la progresión de la enfermedad. Dada la naturaleza compleja de la EII, era muy probable que este fuera el caso de esta afección. El sistema inmunitario funciona tomando una amplia gama de entradas diferentes que activan diferentes redes de señalización dentro de la célula, integrándolas para producir una respuesta adecuada y equilibrada.
Comprender cómo todos los SNP asociados de la EII en los SNP no codificantes regiones del genoma se combinan para influir en estas señales intrincadamente interrelacionadas en el desarrollo de la EII, lo que llenaría importantes lagunas en nuestro conocimiento.
Abordar esto se convirtió en el objetivo de la Dra. Johanne Brooks-Warburton, una gastroenteróloga que cambió el pabellones del Hospital Universitario de Norfolk y Norwich para los laboratorios del Instituto Quadram mientras realizaba una beca de capacitación clínica Wellcome Trust trabajando con los grupos del profesor Simon Carding y el Dr. Tams Korcsmros. El proyecto fue financiado por el Consejo de Investigación de Biotecnología y Ciencias Biológicas, parte de UKRI (Investigación e Innovación del Reino Unido), el Consejo Europeo de Investigación y el Fondo Traslacional del Parque de Investigación de Norwich.
Su enfoque fue construir una simulación por computadora de interacciones entre el genoma humano y las rutas y redes de señalización celular en las que influyen los productos de estos genes, usando bases de datos de interacciones conocidas y predichas entre proteínas en la red.
«En la era posgenómica, identificar los cambios genéticos para pacientes individuales se han convertido en una realidad. Sin embargo, para traducir esta información en una mejora clínica real, necesitábamos una herramienta que conectara los puntos y proporcionara una visión sistémica de lo que está sucediendo en la condición de la enfermedad», dijo el Dr. Brooks-Warburton.
Dr. Dezs Modos trabajó en el proyecto con el Prof. Andreas Bender en la Universidad de Cambridge, luego se trasladó al Instituto Quadram para ampliar su alcance.
Él comentó: «El poder de este enfoque es que puede encontrar previamente conexiones y proteínas «ocultas» no identificadas en las redes de señalización afectadas por SNP en las regiones no codificantes, en lugar de solo aquellas que alteraron directamente los genes. Identifica cambios en los mecanismos reguladores que los enfoques anteriores pasarían por alto, ya que se originan en el regiones codificantes del genoma».
También identifica cambios en las redes de señalización provocados por el efecto acumulativo de muchos SNP diferentes, ya que observa la red completa, en lugar de centrarse en una vía o paso en particular. A partir de esto, se seleccionaron vías clave que conducen a la colitis ulcerosa, un tipo de EII.
Con el flujo de trabajo establecido, el equipo trabajó con el Consorcio Genético de IBD del Reino Unido para comparar 377 pacientes con colitis ulcerosa con ver cómo sus genomas individuales afectaron a la red. Descubrieron que los pacientes se agruparon en cuatro grupos distintos, según su «huella de red».
Este hallazgo significa que, aunque sus síntomas pueden ser los mismos, los factores subyacentes de la colitis ulcerosa pueden variar. Se necesita más trabajo con grupos más grandes de pacientes para validar las vías identificadas aquí, pero si tiene éxito, podría conducir a un enfoque más estratificado o incluso personalizado para el tratamiento de la afección, basado en la genómica de los pacientes.
El flujo de trabajo de la genómica de sistemas, denominado Integrated SNP Network Pipeline (iSNP), se ha publicado ahora en la revista Nature Communications y es objeto de una solicitud de patente.
«Para enfermedades complejas, como cáncer, EII y otras enfermedades autoinmunes, siempre hay múltiples respuestas», dijo el profesor Simon Carding del Instituto Quadram y la Universidad de East Anglia».
«Hasta ahora, solo había unas pocas herramientas que podían llevar realizar un análisis complejo de forma específica para cada paciente y proporcionar varios mapas moleculares de una misma enfermedad. Con iSNP, ahora es una realidad evaluar grandes cohortes, comprender mejor las historias de patogénesis individuales y encontrar el mejor tratamiento para el paciente adecuado».
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Descifrando la ‘charla’ del microbioma intestinal para combatir la EII Más información: Johanne Brooks-Warburton et al, Un enfoque de genómica de sistemas para descubrir vías y proteínas patogénicas específicas del paciente en la colitis ulcerosa, Nature Communications (2022).DOI: 10.1038/s41467-022-29998-8 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Quadram Institute Cita: Nueva herramienta de medicina de precisión descubre conexiones genéticas ocultas que podrían mejorar la medicina personalizada (28 de abril de 2022) consultado el 29 Agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-precision-medicine-tool-hidden-genetic.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Además de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, no parte puede ser reproducida sin el permiso escrito sion El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.