Tumores en la abstinencia: la deficiencia de aminoácidos reduce los tumores infantiles
Adicción a la cistina en células de neuroblastoma que expresan MYCN. a, Western blot representativo de células de neuroblastoma IMR5/75 en la eliminación de MYCN usando Dox (expresión: Dox, alta; +Dox, baja); El experimento se repitió tres veces. b, Cuantificación de aminoácidos intracelulares después de la inhibición de MYCN durante 96 h (+Dox, n = 5 muestras y Dox, n = 6 muestras, o 10058-F4, inhibiendo la unión de MYCNMAX, n = 4 muestras y tratado con dimetilsulfóxido (DMSO), n =5 muestras). Los datos representan las medias.em El experimento se repitió tres veces. c, Viabilidad estandarizada de IMR5/75 después de agotamiento de un solo aminoácido (48 h). Los datos representan los medios.em; n=3 muestras. El experimento se repitió tres veces. d, e, Respuestas celulares a la privación de Cys2 en estado de MYCN alto (Dox) y MYCN bajo (+Dox) en células IMR5/75 (d) y Tet21N (e); la viabilidad media de las células se estandarizó para no tratadas (medio completo) y transferencia Western representativa de células de neuroblastoma Tet21N. Los datos representan los medios.em; n=3 muestras. El experimento se repitió tres veces. Las imágenes de las celdas se muestran a la izquierda. Barra de escala, 50m. f, Sensibilidad a la privación de Cys2 frente al nivel de actividad de MYC(N) en un panel de líneas celulares de neuroblastoma. g, Viabilidad relativa (supervivencia de las células tratadas con el compuesto dividida por la supervivencia de las células tratadas con el vehículo) de las células IMR5/75 después de la privación de Cys2 durante 72 h en presencia o ausencia de Fer-1. Los datos representan los medios.em; n=3 muestras. El experimento se repitió tres veces. Las imágenes de las celdas se muestran a la izquierda. Barra de escala, 50m. h, Análisis de peroxidación lipídica en células MYCN IMR5/75 altas o bajas privadas de Cys2 (n = 3 muestras; el experimento se repitió 3 veces). i, Análisis de peroxidación lipídica en células MYCN IMR5/75 altas o bajas privadas de Cys2 en presencia o ausencia de Trolox, CPX, Lip-1, GSH o Fer-1. El experimento se repitió tres veces. j, Viabilidad relativa de SK-N-DZ, IMR5/75, SK-N-FI y fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF) después de la privación de Cys2 en presencia o ausencia de GSH y Fer-1. n=4 muestras. El experimento se repitió tres veces. k, Cuantificación de los niveles de GSH intracelular total (n = 8 muestras) y la proporción reducida de GSH/disulfuro de GSH (GSSG) en células IMR5/75 (n = 3 muestras). Análisis de los niveles intracelulares de ROS mediante tinción CellROX y citometría de flujo en células IMR5/75 en estado de MYCN alto (Dox) y bajo MYCN (+Dox) (n=3 muestras). Los datos representan las medias.em El experimento se repitió tres veces. El análisis estadístico se realizó usando una prueba t de Student de dos colas. Crédito: Nature Cancer (2022). DOI: 10.1038/s43018-022-00355-4
Cada año, aproximadamente uno de cada 100 000 niños desarrolla un nuevo neuroblastoma, a menudo durante el primer año de vida. Esto hace que los neuroblastomas sean un grupo relativamente común de tumores en los niños. Se forman en el tejido nervioso inmaduro durante el desarrollo embrionario y ocurren principalmente en la glándula suprarrenal, la columna vertebral, el cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis. Los neuroblastomas son difíciles de tratar y, a menudo, resistentes a la terapia. Los bebés y los niños pequeños se ven particularmente afectados. En algunos casos, el tumor retrocede completamente sin ninguna terapia. Sin embargo, en aproximadamente la mitad de los pacientes, progresa inexorablemente a pesar de la terapia altamente intensiva.
Un regulador importante que determina la dirección en la que se desarrolla la enfermedad es el gen del cáncer MYCN. Recientemente se supo que este gen del cáncer establece el curso para que las células precursoras se conviertan en células nerviosas maduras o se conviertan en células de neuroblastoma maligno. Los neuroblastomas con progresión desfavorable también portan cientos de copias activas del gen MYCN en su genoma. La alta actividad de MYCN conduce a cambios profundos en el metabolismo de las células cancerosas, porque MYCN, a su vez, activa y desactiva una gran cantidad de otros genes. Pero, ¿qué ventaja le da esto a la célula cancerosa? ¿Se puede interrumpir específicamente esta red altamente especializada para luchar activamente contra las células cancerosas?
Estas fueron las preguntas que se hizo el equipo de científicos dirigido por Frank Westermann del Hopp Children’s Cancer Center Heidelberg (KiTZ) y el German Cancer Research Center (DKFZ), Andreas Trumpp, DKFZ y HI-STEM gGmbH, y Thomas Hfer de DKFZ. En el presente estudio, los primeros autores Hamed Alborzinia y Andres Florez descubrieron que las células de neuroblastoma con alta actividad de MYCN necesitan una cosa en particular: el aminoácido cisteína. La cisteína es un bloque de construcción importante para la mayoría de las proteínas y lípidos celulares. Las células cancerosas de rápido crecimiento necesitan grandes cantidades de estos componentes básicos para producir nuevas células.
Al mismo tiempo, las células cancerosas necesitan cisteína para protegerse de los peróxidos tóxicos que se producen de forma natural y que son producidos condicionalmente por sus compuestos altamente activos. metabolismo. «El hambre de cisteína de las células de neuroblastoma es tan grande que utilizan dos vías para obtener cisteína», dice Sina Kreth, otra primera autora del estudio. «Usan la importación del aminoácido y, además, activan una vía sintética alternativa para obtener cisteína a partir del aminoácido metionina», agrega la primera autora Lena Brckner.
Sin embargo, son precisamente estos procesos de adaptación los que hacen las células de neuroblastoma son sensibles. Si los científicos las privaran de cisteína, las células tumorales impulsadas por MYCN ya no podrían inactivar los peróxidos tóxicos producidos y morirían por ferroptosis, una forma especial de muerte celular. Luego, el equipo de investigación probó si este proceso podría ser un posible talón de Aquiles para una terapia contra el neuroblastoma maligno en ratones.
Los científicos cerraron deliberadamente el grifo de los tumores: bloquearon la absorción de cisteína, la síntesis de cisteína y también desactivó una enzima clave que normalmente evita que las células cancerosas se envenenen con peróxidos. Luego, las células cancerosas iniciaron su propia autodestrucción a través de la ferroptosis y los tumores se redujeron.
«La muerte celular de la ferroptosis se descubrió hace solo unos años, y los resultados ahora muestran por primera vez no solo en células cultivos, sino también en ratones portadores de cáncer cómo se puede manipular este proceso para matar células de neuroblastoma humano altamente agresivas mediante la inducción de ferroptosis», enfatiza Hamed Alborzinia.
Los hallazgos también brindan una posible explicación de por qué algunos neuroblastomas con La actividad de MYCN en bebés y niños pequeños simplemente desaparece en algunos casos: «Básicamente, las células toman menos cisteína en los primeros años de vida. Por lo tanto, cuando comienzan a dividirse sin control, pronto se quedan sin reservas de cisteína y se inicia la muerte celular ferroptótica». Andrés Flórez explica. Algunos neuroblastomas sin actividad de MYCN no pueden escapar de esta autodestrucción y luego simplemente mueren después de cierto tiempo cuando la cisteína escasea.
Para los pacientes de alto riesgo con alta actividad de MYCN, el estudio proporciona los primeros conocimientos sobre cómo la el equilibrio entre la captación, la producción y el consumo de cisteína posiblemente podría alterarse de tal manera que estas células también inicien su autodestrucción. Si el principio recientemente descubierto también resultará efectivo en la terapia de pacientes con neuroblastoma ahora debe probarse en ensayos clínicos.
La investigación se publicó en Nature Cancer.
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Los investigadores descubren una vía bioquímica que protege a las células de la ferroptosis Más información: Hamed Alborzinia, MYCN mediates cystein addiction and sensibilices neuroblastoma to ferroptosis, Nature Cancer (2022). DOI: 10.1038/s43018-022-00355-4. www.nature.com/articles/s43018-022-00355-4 Información de la revista: Nature Cancer
Proporcionado por el Centro Alemán de Investigación del Cáncer Cita: Tumores en la abstinencia: La deficiencia de aminoácidos reduce los tumores infantiles (28 de abril de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-tumors-amino-acid-deficiency-childhood.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.