Cómo el descubrimiento de un punto de inflexión en el Alzheimer podría mejorar los ensayos con medicamentos
Las proteínas tau latentes en los centros de memoria del cerebro (rojo) son impulsadas a propagarse a medida que se desarrolla la beta amiloide (azul) en la neocorteza. Cuando las dos proteínas se encuentran en el ITG, la tau se propaga rápidamente a través de la neocorteza (púrpura) donde afecta funciones cognitivas como el habla y el reconocimiento facial. Los medicamentos para reducir el amiloide deben administrarse antes de que la proteína se encuentre con tau, dijo Seeley. Crédito: Universidad de California, San Francisco
Los investigadores saben desde hace muchos años que la enfermedad de Alzheimer involucra dos proteínas llamadas amiloide beta y tau, y que la interacción entre ellas impulsa la propagación de la neurodegeneración. Lo que no ha estado claro es dónde y cómo ocurren esas interacciones con el tiempo a medida que avanza la enfermedad. En un estudio publicado el 19 de abril en la revista Neuron, el neurólogo William Seeley, MD, y sus colegas de UC San Francisco y Corea del Sur identificaron dos momentos clave en la historia natural de la enfermedad.
Los nuevos hallazgos pueden señalar una ventana de oportunidad para el tratamiento con medicamentos reductores de amiloide como el controvertido Adulhelm y medicamentos similares que se encuentran actualmente en desarrollo. Seeley se tomó un tiempo para hablarnos sobre la importancia del descubrimiento reciente.
¿Qué sabemos en general sobre los roles que juegan la beta amiloide y la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer?
Lo que sabemos de estudios neuropatológicos humanos es que los enredos de tau que causan tantos problemas en la enfermedad de Alzheimer se observan comúnmente, en pequeñas cantidades, en el cerebro de adultos alrededor de los 40 años. Esta tau, que se acumula inicialmente en las estructuras de la memoria, existe en un estado latente . Sin la presencia de beta amiloide, la proteína tau no se propaga ampliamente por todo el cerebro.
Si el amiloide comienza a aparecer, primero se acumula en la neocorteza, las partes del cerebro que manejan las funciones cognitivas. como el lenguaje y las habilidades visuoespaciales. Estas regiones están a cierta distancia de las estructuras de memoria donde el tau permanece inactivo. Sabemos que estas dos proteínas interactúan de alguna manera, porque el amiloide parece extraer la proteína tau y fomentar su propagación. Un misterio central es cómo ocurre esa interacción, porque ocurre a una gran distancia, y podría decirse que es una de las preguntas más fundamentales en el campo.
¿Qué aprendiste sobre esta interacción que ayuda a explicar cómo la enfermedad de Alzheimer se desarrolla?
Pudimos identificar dos interacciones clave entre la beta amiloide y tau durante el curso de la progresión de la enfermedad de Alzheimer en base a grandes conjuntos de datos disponibles públicamente, que incluyen tomografías PET para detectar beta amiloide patológica y tau. Nuestro objetivo era determinar cómo la arquitectura normal de las conexiones cerebrales podría facilitar estas interacciones entre tau y amiloide e influir en la propagación de tau.
Primero, analizamos las interacciones entre beta amiloide y tau a distancia. Según lo que sabemos sobre las conexiones entre las partes del cerebro, podríamos modelar las vías a través de las cuales podrían ocurrir estas interacciones. Descubrimos que la primera de estas interacciones remotas tiene lugar en la corteza entorrinal, el área donde tau aparece por primera vez en la corteza cerebral.
En segundo lugar, observamos lo que sucedió cuando las dos proteínas se acercaron lo suficiente para realmente mezclarse dentro de una región del cerebro. Este tipo de interacción ocurre primero en el giro temporal inferior, o ITG, que es un área importante para transmitir información visual a otras partes del cerebro.
El ITG parece actuar como una estación de tren de una gran ciudad, un centro de transporte con docenas de pistas que lo dejan hacia otras regiones del cerebro. Una vez que las dos proteínas interactúan localmente dentro de este centro, el amiloide parece catalizar una fase de aceleración en la que tau abandona la estación con destino a otras áreas en la neocorteza donde el amiloide ya se está acumulando.
Es importante destacar que pudimos replicar todos estos hallazgos clave en un segundo conjunto de datos independiente, extraído de personas mayores que viven en Corea del Sur.
¿Qué significa esta información para el futuro de los medicamentos reductores de amiloide?
Nuestros hallazgos pueden sugerir que necesitamos prescribir medicamentos para reducir el amiloide antes de que las dos proteínas se encuentren en la estación de tren ITG. Presumimos que si esperamos hasta que los trenes hayan salido del centro, será demasiado tarde para influir en el curso general de la enfermedad. Esta es la idea que esperamos seguir en la próxima etapa de nuestra investigación.
Este trabajo también puede ayudar a explicar por qué los medicamentos como aducanumab (Aduhelm) han mostrado un beneficio limitado en los ensayos clínicos. No hay duda de que aducanumab y otros medicamentos experimentales de su clase están reduciendo el amiloide, pero hasta ahora los beneficios han sido modestos e inconsistentes. Esto podría deberse a que muchos pacientes inscritos en estos ensayos ya han superado la etapa en la que tau se propaga de forma explosiva. Los dos puntos de tiempo clave que identificamos podrían servir como marco para decidir qué pacientes son los mejores para un ensayo clínico determinado. Si mejoramos en la selección, obtendremos lecturas más claras sobre la eficacia.
Lo que necesitamos ahora son estudios de personas en una etapa presintomática que tienen acumulación de amiloide en el cerebro para ver si el tratamiento durante esa ventana es beneficioso. El objetivo final aquí es la prevención secundaria. Así como detectamos la hipertensión y luego la tratamos antes de que provoque ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, queremos detectar la enfermedad de Alzheimer temprana y tratarla antes de que provoque demencia.
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La enfermedad de Alzheimer puede comenzar dentro de las células nerviosas Más información: Wha Jin Lee et al, Las interacciones regionales A-tau promueven el inicio y la aceleración de la propagación de tau de la enfermedad de Alzheimer, Neuron (2022) ). DOI: 10.1016/j.neuron.2022.03.034 Información de la revista: Neuron
Proporcionado por la Universidad de California, San Francisco Cita: Cómo el descubrimiento de una punta de Alzheimer point podría mejorar los ensayos de fármacos (27 de abril de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-discovery-alzheimer-drug-trials.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.