El rescate genético, una ‘terapia génica natural’, sugiere un posible nuevo enfoque para los SMD pediátricos
El autor correspondiente Marcin Wlodarski, MD, Ph.D., del Departamento de Hematología de St. Jude, y el primer autor Sushree Sahoo, Ph.D. ., un becario postdoctoral de St. Jude en el laboratorio Wlodarski, dirigió la investigación en colaboración con el Grupo de trabajo europeo para comprender mejor el papel que desempeñan las mutaciones de línea germinal (heredadas) SAMD9 y SAMD9L en los síndromes mielodisplásicos pediátricos o SMD. Crédito: St. Jude Children’s Research Hospital
Los investigadores han descubierto una batalla librada dentro de los sistemas sanguíneos de los niños que heredan mutaciones en los genes SAMD9 y SAMD9L. Los resultados tienen consecuencias de vida o muerte para los pacientes. Los investigadores están trabajando para aprender cómo influir en los resultados.
St. Los científicos del Jude Children’s Research Hospital dirigieron la investigación en colaboración con el European Working Group on MDS in Childhood. Los resultados aparecen hoy en Nature Medicine.
El objetivo era comprender mejor el papel que desempeñan las mutaciones de línea germinal SAMD9 y SAMD9L (heredadas) en los síndromes mielodisplásicos pediátricos o SMD. Los MDS pediátricos son un grupo de trastornos raros en los que la médula ósea no produce suficientes células sanguíneas sanas. También se asocia con un mayor riesgo de leucemia.
Los científicos encontraron evidencia en casi dos tercios de los pacientes con mutaciones SAMD9 y SAMD9L de que sus sistemas sanguíneos habían funcionado para suprimir la expresión de los genes mutantes. En general, las mutaciones SAMD9 y SAMD9L se encontraron en el 8 % de los pacientes pediátricos con SMD. Eso hace que las mutaciones, junto con otras en el gen GATA2, sean la causa más común de SMD en niños.
«El rescate genético funcionó como una forma de terapia génica natural con el potencial de curar a los pacientes con SAMD9 o SAMD9L y reducen su riesgo de desarrollar leucemia», dijo el autor correspondiente Marcin Wlodarski, MD, Ph.D., del Departamento de Hematología de St. Jude. «El sueño de avanzar es comprender y replicar el proceso en las células de los pacientes».
Seguimiento del riesgo de SAMD9 y SAMD9L
Las proteínas mutantes SAMD9 y SAMD9L suprimen el crecimiento celular y causan cambios en médula ósea. Pero hasta ahora, quedaban preguntas sobre su papel y función en los SMD, incluidos los resultados del tratamiento.
«Trabajar con una gran cohorte internacional de pacientes bien caracterizados nos brinda una gran oportunidad para comprender los resultados del tratamiento y reconocer nuevos fenotipos clínicos y asociaciones genéticas en estos pacientes. Para enfermedades raras como SAMD9 y SAMD9L, esto no sería posible con cohortes de un solo centro», dijo la primera autora Sushree Sahoo, Ph.D., becaria postdoctoral de St. Jude en el Wlodarski laboratorio.
Para este estudio, los investigadores analizaron a 669 niños y adolescentes en el registro más grande del mundo de SMD pediátricos e identificaron 67 con mutaciones en la línea germinal SAMD9 y SAMD9L. La coautora Charlotte Niemeyer, MD, de la Universidad de Freiburg, Alemania, y el Grupo de Trabajo Europeo de SMD en la Infancia establecieron el registro hace más de 20 años.
Una mirada más cercana reveló que el 61 % de los pacientes tenía evidencia de rescate genético, lo que Wlodarski llamó terapia génica natural. Esa es la tasa más alta de rescate genético del sistema hematopoyético reportada en una enfermedad humana. En algunos casos, el proceso resultó en alteraciones benignas de SAMD9 y SAMD9L que se asociaron con un menor riesgo de leucemia y SMD y tenían el potencial de curar las anomalías sanguíneas. Otras, en particular alteraciones como la pérdida del cromosoma 7, se asociaron con un mayor riesgo de leucemia.
Revelada la batalla de los clones
Reveló un método de secuenciación de ADN unicelular desarrollado para este estudio ese rescate genético condujo a la competencia entre múltiples clones de sangre.
«El método reveló una batalla de los clones que se desarrollan en los pacientes mientras clones con diferentes orígenes compiten por el dominio en el sistema sanguíneo», dijo Wlodarski. Por ejemplo, un paciente tenía células sanguíneas de cuatro clones genéticos diferentes, incluido un clon de alto riesgo y dos que eran benignos, o lo que los autores denominan «adaptativos».
Los investigadores también usaron este método para rastrear cómo a los diferentes clones en la médula ósea les fue con el tiempo en función de su porcentaje del sistema sanguíneo. Este método puede analizar cientos de mutaciones en células individuales y puede ayudar a identificar a los pacientes a los que les irá bien sin el riesgo y el gasto del trasplante de médula ósea.
Próximos pasos
«Nuestros estudios ponen el trabajo de base para la investigación para explorar en detalle cómo ocurre el rescate genético y cómo podríamos manipular los genes SAMD9 y SAMD9L y usar este conocimiento para facilitar la terapia génica que rescata a los pacientes», dijo Wlodarski.
Pero un importante La pregunta sigue abierta: ¿Cuáles son las consecuencias celulares exactas de las mutaciones que encontraron los investigadores? Wlodarski señaló que Jeffery Klco, MD, Ph.D., del Departamento de Patología de St. Jude, publicó recientemente una investigación que muestra que las mutaciones en estos genes pueden afectar la síntesis de proteínas.
«Esto podría ayudarnos a mejorar entender qué vías se ven afectadas en las células de los pacientes», dijo Wlodarski.
En 2019, St. Jude organizó una reunión internacional de investigadores líderes en SAMD9 y SAMD9L. La institución también creó un registro de pacientes SAMD9 y SAMD9L para comprender mejor cómo las mutaciones y los eventos de rescate genético afectan los resultados de los pacientes.
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La solución al misterio médico puede ayudar a algunos niños a evitar el trasplante de médula ósea Más información: Sushree S. Sahoo et al, Evolución clínica, panorama genético y trayectorias de la hematopoyesis clonal en SAMD9 /Síndromes SAMD9L, Nature Medicine (2021). DOI: 10.1038/s41591-021-01511-6 Información de la revista: Nature Medicine
Proporcionado por St. Jude Children’s Research Hospital Cita: Rescate genético, un ‘natural terapia génica’, sugiere un posible nuevo enfoque para los SMD pediátricos (2021, 7 de octubre) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-genetic-natural-gene-therapy-approach.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.