Un fármaco revierte el deterioro cognitivo relacionado con la edad en cuestión de días

Crédito: CC0 Public Domain

Solo unas pocas dosis de un fármaco experimental pueden revertir el deterioro relacionado con la edad en la memoria y la flexibilidad mental en ratones, según un nuevo estudio de UC San Francisco científicos. El fármaco, llamado ISRIB, ya ha demostrado en estudios de laboratorio que restaura la función de la memoria meses después de una lesión cerebral traumática (TBI), revierte los deterioros cognitivos en el síndrome de Down, previene la pérdida de audición relacionada con el ruido, combate ciertos tipos de cáncer de próstata e incluso mejora cognición en animales sanos.

En el nuevo estudio, publicado el 1 de diciembre de 2020 en la revista de acceso abierto eLife, los investigadores mostraron una restauración rápida de las habilidades cognitivas juveniles en ratones de edad avanzada, acompañada de un rejuvenecimiento del cerebro y las células inmunitarias que podrían ayudar a explicar las mejoras en la función cerebral. .

«Los efectos extremadamente rápidos de ISRIB muestran por primera vez que un componente significativo de las pérdidas cognitivas relacionadas con la edad puede ser causado por una especie de «bloqueo» fisiológico reversible en lugar de una degradación más permanente», dijo Susanna Rosi. , Ph.D., Lewis y Ruth Cozen Presidente II y profesor en los departamentos de Cirugía Neurológica y de Terapia Física y Ciencias de la Rehabilitación.

«Los datos sugieren que el cerebro envejecido no ha perdido permanentemente las capacidades cognitivas esenciales , como se suponía comúnmente, sino que estos recursos cognitivos todavía están allí, pero de alguna manera han sido bloqueados, atrapados por un círculo vicioso de estrés celular», agregó Peter Walter, Ph.D., profesor en el Departamento de UCSF. de Bioquímica y Biofísica e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. «Nuestro trabajo con ISRIB demuestra una forma de romper ese ciclo y restaurar las capacidades cognitivas que se habían bloqueado con el tiempo».

¿Podría reiniciar la producción de proteína celular la clave para el envejecimiento y otras enfermedades?

Walter ha ganado numerosos premios científicos, incluidos los premios Breakthrough, Lasker y Shaw, por sus estudios de décadas sobre las respuestas al estrés celular. ISRIB, descubierto en 2013 en el laboratorio de Walter, funciona reiniciando la maquinaria de producción de proteínas de las células después de que se estrangula por una de estas respuestas al estrés, un mecanismo de control de calidad celular llamado respuesta integrada al estrés (ISR; ISRIB significa Inhibidor de ISR).

El ISR normalmente detecta problemas con la producción de proteínas en una célula, signo potencial de infección viral o mutaciones genéticas que promueven el cáncer, y responde frenando la maquinaria de síntesis de proteínas de la célula. Este mecanismo de seguridad es fundamental para eliminar las células que se comportan mal, pero si se atasca en la posición de encendido en un tejido como el cerebro, puede provocar problemas graves, ya que las células pierden la capacidad de realizar sus actividades normales, según han descubierto Walter y sus colegas.

En particular, estudios recientes en animales realizados por Walter y Rosi, posibles gracias al apoyo filantrópico temprano de The Rogers Family Foundation, han implicado la activación crónica de ISR en los déficits cognitivos y conductuales persistentes observados en pacientes después de una TBI, al demostrar que , en ratones, el tratamiento breve con ISRIB puede reiniciar el ISR y restaurar la función cerebral normal casi de la noche a la mañana.

Los déficits cognitivos en pacientes con TBI a menudo se comparan con el envejecimiento prematuro, lo que llevó a Rosi y Walter a preguntarse si el ISR podría también subyacen al deterioro cognitivo puramente relacionado con la edad. Es bien sabido que el envejecimiento compromete la producción de proteínas celulares en todo el cuerpo, ya que los muchos insultos de la vida se acumulan y los factores estresantes como la inflamación crónica desgastan las células, lo que puede llevar a una activación generalizada del ISR.

«Hemos visto cómo ISRIB restaura la cognición en animales con lesión cerebral traumática, que en muchos sentidos es como una versión acelerada del deterioro cognitivo relacionado con la edad», dijo Rosi, directora de investigación neurocognitiva en el Centro de Lesiones Cerebrales y Espinales de la UCSF y miembro del Instituto Weill de Neurociencias de la UCSF. «Puede parecer una idea loca, pero preguntar si el fármaco podría revertir los síntomas del envejecimiento en sí mismo era solo el siguiente paso lógico».

ISRIB mejora la cognición, aumenta la función de las neuronas y las células inmunitarias

< En el nuevo estudio, los investigadores dirigidos por la postdoctoral del laboratorio de Rosi, Karen Krukowski, Ph.D., entrenaron a animales viejos para escapar de un laberinto acuático encontrando una plataforma oculta, una tarea que suele ser difícil de aprender para los animales mayores. Pero los animales que recibieron pequeñas dosis diarias de ISRIB durante el proceso de entrenamiento de tres días pudieron realizar la tarea tan bien como los ratones jóvenes, mucho mejor que los animales de la misma edad que no recibieron el fármaco.

Luego, los investigadores probaron cuánto duró este rejuvenecimiento cognitivo y si podía generalizarse a otras habilidades cognitivas. Varias semanas después del tratamiento inicial con ISRIB, entrenaron a los mismos ratones para encontrar la salida de un laberinto cuya salida cambiaba a diario, una prueba de flexibilidad mental para ratones viejos que, como los humanos, tienden a estancarse cada vez más en sus caminos. Los ratones que habían recibido un breve tratamiento con ISRIB tres semanas antes aún se desempeñaban a niveles juveniles, mientras que los ratones que no recibieron tratamiento continuaron luchando.

Para comprender cómo ISRIB podría mejorar la función cerebral, los investigadores estudiaron la actividad y la anatomía de las células. en el hipocampo, una región del cerebro con un papel clave en el aprendizaje y la memoria, solo un día después de administrar a los animales una dosis única de ISRIB. Descubrieron que las firmas comunes del envejecimiento neuronal desaparecían literalmente de la noche a la mañana: la actividad eléctrica de las neuronas se volvió más vivaz y receptiva a la estimulación, y las células mostraron una conectividad más robusta con las células que las rodeaban, al mismo tiempo que mostraban la capacidad de formar conexiones estables entre sí que generalmente solo se ven en ratones más jóvenes.

Los investigadores continúan estudiando exactamente cómo la ISR interrumpe la cognición en el envejecimiento y otras condiciones y para entender cuánto tiempo pueden durar los beneficios cognitivos de la ISRIB. Entre otros enigmas planteados por los nuevos hallazgos está el descubrimiento de que ISRIB también altera la función de las células T del sistema inmunitario, que también son propensas a la disfunción relacionada con la edad. Los hallazgos sugieren otro camino por el cual el fármaco podría mejorar la cognición en animales de edad avanzada y podría tener implicaciones para enfermedades desde el Alzheimer hasta la diabetes que se han relacionado con una mayor inflamación causada por un sistema inmunitario envejecido.

«Esto fue muy emocionante para mí porque sabemos que el envejecimiento tiene un efecto profundo y persistente en las células T y que estos cambios pueden afectar la función cerebral en el hipocampo», dijo Rosi. «Por el momento, esta es solo una observación interesante, pero nos brinda un conjunto muy emocionante de acertijos biológicos para resolver.

ISRIB puede tener implicaciones de gran alcance para las enfermedades neurológicas

Resulta que la activación crónica de ISR y el bloqueo resultante de la producción de proteínas celulares pueden desempeñar un papel en una variedad sorprendentemente amplia de afecciones neurológicas A continuación, se muestra una lista parcial de estas afecciones, basada en una revisión reciente realizada por Walter y su colega Mauro Costa-Mattioli de Baylor College of Medicine, que podría tratarse potencialmente con un agente de restablecimiento de ISR como ISRIB:

• Demencia frontotemporal
• Enfermedad de Alzheimer
• Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
• Deterioro cognitivo relacionado con la edad
• Esclerosis múltiple
• Lesión cerebral traumática
• Enfermedad de Parkinson
• Síndrome de Down
• Trastorno de la sustancia blanca que desaparece
• Enfermedad por priones

ISRIB ha sido autorizado por Calico, una empresa del sur de San Francisco, California. ara la biología del envejecimiento, y la idea de apuntar a la ISR para tratar enfermedades ha sido recogida por otras compañías farmacéuticas, dice Walter.

Uno podría pensar que interferir con la ISR, un mecanismo de seguridad celular crítico, seguramente tendría efectos secundarios graves, pero hasta ahora en todos sus estudios, los investigadores no han observado ninguno. Esto probablemente se deba a dos factores, dice Walter. En primer lugar, se necesitan solo unas pocas dosis de ISRIB para restablecer la activación de ISR crónica y no saludable a un estado más saludable, después de lo cual aún puede responder normalmente a los problemas en las células individuales. En segundo lugar, ISRIB prácticamente no tiene ningún efecto cuando se aplica a las células que emplean activamente el ISR en su forma más poderosa contra una infección viral agresiva, por ejemplo.

Naturalmente, ambos factores hacen que la molécula sea mucho menos propensa a tener resultados negativos. efectos secundarios y más atractivo como potencial terapéutico. Según Walter: «Casi parece demasiado bueno para ser verdad, pero con ISRIB parece que hemos dado en el clavo para manipular el ISR con una ventana terapéutica ideal.

Explore más

La estructura detallada ilumina el cerebro acción del fármaco Más información: Karen Krukowski et al. El potenciador cognitivo de molécula pequeña revierte el deterioro de la memoria relacionado con la edad en ratones, eLife (2020). DOI: 10.7554/eLife.62048 Información de la revista: eLife

Proporcionado por la Universidad de California, San Francisco Cita: El fármaco revierte el deterioro cognitivo relacionado con la edad en unos días (2020, 1 de diciembre) consultado el 30 de agosto de 2022 en https://medicalxpress. com/news/2020-12-drug-reverses-age-related-cognitive-decline.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Además de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin la autorización escrita. permiso El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.