Para las personas con ciertas mutaciones BRCA, activar el sistema inmunitario podría ser un tratamiento prometedor

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Los tratamientos que aprovechan el sistema inmunitario para combatir el cáncer han mejorado mucho los resultados para algunas personas con cáncer. Los científicos están aprendiendo más acerca de por qué algunas personas responden mucho mejor que otras a estos medicamentos.

Un factor importante es algo llamado carga de mutación tumoral (TMB), la cantidad de cambios en el ADN que tiene un tumor. Los estudios de investigadores del Memorial Sloan Kettering y otros lugares han demostrado que los tumores con TMB alta tienden a responder mejor a los inhibidores del punto de control inmunitario. En 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó el inhibidor de puntos de control pembrolizumab (Keytruda) para el tratamiento de tumores con un tipo de defecto genético llamado deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (MMR).

MMR es una de varias reparaciones del ADN vías que utilizan las células para corregir errores en el ADN. Las mutaciones en esta vía conducen a una reparación defectuosa del ADN y, por lo tanto, a una TMB más alta. Junto a MMR, la vía de reparación de ADN mutada más comúnmente se llama recombinación homóloga, que repara las roturas de doble cadena en el ADN (en otras palabras, cuando ambos lados de la «escalera» de ADN están rotos). Los genes de predisposición al cáncer BRCA1 y BRCA2 pertenecen a esta vía. Cuando están mutados, el daño del ADN se acumula y aumenta el riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer, incluidos los cánceres de mama, ovario, próstata y páncreas.

Los científicos de MSK ahora informan que las mutaciones en un gen BRCA, pero no el otro, producen tumores que responden bien a la inmunoterapia.

«Cuando comenzamos este trabajo, asumimos que los tumores con ambos tipos de deficiencia de recombinación homóloga responderían a la inmunoterapia debido a que tenían una alta carga de mutaciones, » dice el médico y científico Nadeem Riaz. «Pero, en cambio, encontramos que los tumores con mutación BRCA2 respondieron mucho mejor que los tumores BRCA1».

Los resultados inesperados, que se publicaron el 16 de noviembre en la revista Nature Cancer, pueden tener implicaciones para los tipos de tratamientos que las personas con mutaciones BRCA2 debe considerar.

Una divergencia sorprendente

Los investigadores hicieron sus descubrimientos utilizando datos humanos y modelos de ratón. Cuando compararon las mutaciones tumorales y la información clínica de los pacientes tratados con inmunoterapia en MSK, encontraron una correlación directa entre las mutaciones en BRCA2 y una mejor supervivencia después del tratamiento.

Para confirmar que esta correlación fue más que un simple hallazgo casual , crearon modelos de ratón modificados genéticamente de cánceres colorrectales y de mama mutantes en BRCA1 y BRCA2. En ambos casos, encontraron que solo los tumores con mutaciones en BRCA2 respondieron al tratamiento con inhibidores de puntos de control.

Además de ser sorprendentes, los resultados fueron un poco contradictorios.

«Cinco años hace, la gente probablemente habría pensado que BRCA1 sería el tumor más inmunogénico», dice el Dr. Riaz. «Eso se debe a los dos tipos, los tumores con mutaciones en BRCA1 tienden a tener una mayor cantidad de células inmunitarias en su interior. Es de esperar que tener más células inmunitarias signifique una mejor respuesta a la inmunoterapia. Pero, de hecho, fueron los tumores con mutaciones en BRCA2 que mostró la mejor respuesta».

Si BRCA1 y BRCA2 están involucrados en la recombinación homóloga, y ambos conducen a una TMB más alta, ¿por qué solo los mutantes BRCA2 parecen responder a la inmunoterapia?

Según los autores del estudio, puede tener que ver con el tipo de mutaciones que produce cada uno. El BRCA2 mutante produce más deleciones pequeñas en la secuencia de ADN, eliminando una «letra» de base de ADN, por ejemplo. Estas mutaciones cambian el marco de lectura de los genes y cambian la forma en que la secuencia de ADN se traduce en proteína. Imagina que el gen es una oración que dice: «Me gusta el helado de chocolate». Una eliminación de una letra de ADN podría cambiar la oración para que diga: «I likc hocolatei cec ream». El sistema inmunitario detecta estas proteínas mal escritas como extrañas y ataca las células que las contienen. Por el contrario, BRCA1 crea diferentes tipos de mutaciones, que el sistema inmunitario no detecta tan fácilmente.

Jorge Reis-Filho, médico científico del Departamento de Patología de MSK y colaborador del estudio Nature Cancer , dice que los resultados subrayan la importancia de probar las suposiciones. «A veces pensamos que conocemos la biología y sabemos qué esperar, pero cuando investigamos en detalle con las herramientas adecuadas, los resultados nos sorprenden», dice.

«A menudo, no es lo que hacemos». No sabemos lo que nos mete en problemas, son las cosas que creemos que sabemos con seguridad las que nos pueden llevar por el mal camino», añade.

Hacer tratamientos más precisos

La nueva publicación es el primero en surgir de la Iniciativa de Oncología de Radiación de Precisión, que lidera el Dr. Riaz. Creada por el presidente del Departamento de Oncología Radioterápica de MSK, Simon Powell, la iniciativa está orientada a convertir la radiación en un tipo de terapia dirigida cuando se usa en combinación con otros tratamientos, como la inmunoterapia. Debido a que la radiación daña el ADN y obliga a las células a usar sus vías de reparación del ADN para corregir el daño, los defectos de reparación del ADN que a menudo tienen las células cancerosas pueden explotarse en su contra.

Si bien estos nuevos hallazgos deben ser confirmados por otros y validados en ensayos clínicos, sugieren que las personas con tumores con mutación BRCA2 pueden considerar la posibilidad de inscribirse en ensayos clínicos de inmunoterapia. Varios ensayos actualmente están inscribiendo a personas con cánceres con mutación BRCA.

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Búsqueda de las causas «firma» de BRCAness en el cáncer de mama Más información: Robert M. Samstein et al. Las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 afectan de manera diferente el microambiente tumoral y la respuesta a la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control, Nature Cancer (2020). DOI: 10.1038/s43018-020-00139-8 Información de la revista: Nature Cancer

Proporcionado por el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering Cita: Para personas con ciertas mutaciones BRCA, activar el sistema inmunitario podría ser un tratamiento prometedor (1 de diciembre de 2020) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-12-people-brca-mutations-immune-treatment.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.