Los investigadores usan células de pacientes para probar la terapia génica para enfermedades oculares raras
Organoides retinianos humanos. Crédito: Anand Swaroop, Ph.D., NEI
Científicos del Instituto Nacional del Ojo (NEI) han desarrollado una estrategia de terapia génica prometedora para una enfermedad rara que provoca una pérdida grave de la visión en la infancia. Una forma de amaurosis congénita de Leber, la enfermedad es causada por mutaciones autosómicas dominantes en el gen CRX, que son difíciles de tratar con terapia génica. Los científicos probaron su enfoque utilizando tejidos retinianos creados en laboratorio a partir de células de pacientes, llamados organoides retinianos. Este enfoque, que implicó agregar copias del gen normal bajo su mecanismo de control nativo, restauró parcialmente la función CRX. El informe del estudio aparece hoy en Stem Cell Reports. NEI es parte de los Institutos Nacionales de Salud.
«Nuestro enfoque de tratamiento, que agrega más copias del gen normal, podría tratar potencialmente el LCA autosómico dominante causado por una variedad de mutaciones», dijo Anand Swaroop, Ph.D., jefe de NEI Neurobiology, Neurodegeneration and Repair Laboratorio y autor principal del informe.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó Luxturna en 2017 para el tratamiento de pacientes con LCA con mutaciones en un gen llamado RPE65. Aunque aclamado como un gran avance en la terapia génica, Luxturna es ineficaz contra otras formas de LCA, incluidas las causadas por mutaciones autosómicas dominantes en CRX.
El gen CRX codifica una proteína (también llamada CRX) que se une al ADN e instruye a los fotorreceptores de la retina para que produzcan pigmentos sensibles a la luz llamados opsinas. Sin la proteína CRX funcional, los fotorreceptores pierden su capacidad para detectar la luz y eventualmente mueren.
Los trastornos como el LCA autosómico dominante son difíciles de tratar con terapia génica, porque agregar más del gen normal no siempre restaura la función. Las personas con mutaciones autosómicas dominantes todavía tienen una copia normal del gen, pero la versión mutante de la proteína interfiere con la proteína normal. A veces, en lugar de restaurar la función normal, simplemente agregar más proteína normal puede mejorar la enfermedad de maneras impredecibles.
Para explorar cómo el aumento genético agregando copias del gen normal afectaría el LCA autosómico dominante, el equipo de Swaroop desarrolló organoides retinianos de dos voluntarios con LCA y de sus familiares no afectados. Dirigidos por Kamil Kruczek, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Swaroop, construyeron los complejos tejidos similares a la retina en varias etapas, comenzando con células de la piel, induciendo la producción de fotorreceptores maduros y otras células retinales con el perfil genético de cada voluntario. Como era de esperar, los organoides de los pacientes produjeron mucha menos opsina sensible a la luz que los organoides hechos de miembros de la familia no afectados.
Para controlar cuidadosamente la cantidad de gen CRX que expresarían los fotorreceptores receptores, el equipo rediseñó el CRX promotor para que pudiera administrarse con el gen CRX como parte de la terapia génica. Un promotor es una secuencia vecina de ADN que controla cuándo y cómo se expresan los genes. Los investigadores empaquetaron el gen y su promotor diseñado dentro de un virus que los transportó a los fotorreceptores de organoides.
La estrategia de aumento de genes del equipo restauró parte de la función de la proteína CRX para los organoides de ambos pacientes, impulsando la expresión de opsinas en ambos tipos. de fotorreceptores: bastones y conos.
«El hecho de que esta estrategia funcionara para ambas mutaciones de CRX fue bastante emocionante», dijo Swaroop. «El aumento de genes puede ser una terapia viable para LCA causada por otras mutaciones autosómicas dominantes».
«Este estudio de terapia génica de prueba de concepto es el primer paso hacia un tratamiento potencial para una forma rara de LCA «, dijo Brian Brooks, MD, director clínico de NEI y coautor del estudio. «Es un gran ejemplo de la ciencia del banco a la cama, cuando los investigadores en ciencia básica y clínica colaboran».
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Los investigadores descubren un objetivo de desarrollo de fármacos para las distrofias retinianas Más información: Kruczek K. Qu Z, Gentry J, Fadl BR, Gieser L, Hiriyanna S, Batz Z, Samant M , Samanta A, Chu CJ, Campello L, Brooks BP, Wu Z y Swaroop A. «Terapia génica de la amaurosis congénita CRX-Leber dominante utilizando organoides retinianos derivados de células madre del paciente». Stem Cell Reports, 28 de enero de 2020. Información de la revista: Stem Cell Reports
Proporcionado por el Instituto Nacional del Ojo Cita: Los investigadores usan células de pacientes para probar la terapia génica para enfermedad ocular rara (2021, 28 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-patients-cells-gene-therapy-rare.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.