Mapeo del cerebro del ratón y, por extensión, también del cerebro humano
El Mouse Brain Atlas es un esfuerzo multianual y multiinstitucional para analizar la genómica subyacente a la forma y función del cerebro del ratón, que sirve como modelo para investigación humana. Crédito: Allen Brain Institute
Los circuitos del cerebro humano contienen más de 100 mil millones de neuronas, cada una conectada a muchas otras neuronas a través de miles de conexiones sinápticas, lo que da como resultado un órgano de tres libras que es profundamente más complejo que la suma de sus innumerables partes.
En los últimos años, sin embargo, los avances transformadores en imágenes, secuenciación y tecnologías computacionales han abierto la posibilidad de mapear un cerebro humano verdaderamente a la resolución de sus componentes moleculares y celulares. Si bien ese objetivo final aún no se ha logrado, los investigadores han progresado constantemente con un esfuerzo más pequeño, pero no menos trascendental: un atlas del cerebro del ratón.
En una edición especial de Nature, que se publicará en línea el 7 de octubre, 2021, investigadores de la Universidad de California en San Diego, junto con colegas de todo el país, describen su progreso en la recopilación de artículos. Dos de los artículos, en los que los científicos de UC San Diego se desempeñaron como autores principales, refinan aún más la organización de las células dentro de las regiones clave del cerebro del ratón y, de manera más crítica, la organización de los factores y elementos transcriptómicos, epigenómicos y reguladores que proporcionan estas células cerebrales. con función y propósito.
«Para comprender realmente cómo funciona el cerebro y, a partir de ese conocimiento, desarrollar nuevos medicamentos y terapias para mejorar la vida y la salud humanas, necesitamos ver y cuantificar la estructura, la organización y la función del cerebro hacia abajo. al nivel de células individuales», dijo Bing Ren, Ph.D., director del Centro de Epigenómica, profesor de medicina celular y molecular en la Facultad de Medicina de UC San Diego y miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer en UC San Diego. .
«La profundidad y la especificidad son esenciales», coincidió Eran A. Mukamel, Ph.D., director del Laboratorio de Dinámica del ADN Neural Computacional y profesor asociado en el Departamento de Ciencias Cognitivas de UC San Diego. «Queremos una lista completa de piezas para el cerebro, que incluya no solo las ubicaciones y conexiones de las neuronas, sino también las huellas digitales epigenéticas y moleculares que les dan su identidad especializada».
Elementos reguladores de genes
Desde 2006, ha habido un esfuerzo internacional concertado para crear un atlas tridimensional del cerebro del ratón, que es aproximadamente del tamaño de un guisante y está compuesto por de aproximadamente ocho a 14 millones de neuronas y células gliales. Aunque el cerebro del ratón no es una versión en miniatura del cerebro humano, ha demostrado ser un modelo poderoso para estudiar muchas funciones, enfermedades y trastornos mentales del cerebro humano, en parte porque los genes responsables de construir y operar los órganos humanos y de roedores son 90 por ciento idénticos.
En su artículo, el autor principal Ren, sus colegas y colaboradores del Center for Epigenomics se centraron en la creación de un atlas de elementos reguladores de genes en el cerebro del ratón, la región evolutivamente más joven del cerebro que respalda la función sensorial de alto nivel. percepción, control motor y funciones cognitivas.
Encuestas recientes de cerebros humanos y de ratones han revelado que el cerebro contiene cientos de tipos de células neurales distribuidas en diferentes regiones, pero los programas reguladores de la transcripción son las direcciones responsables del patrón único de expresión génica de cada célula y, por lo tanto, de su identidad. y la función siguen siendo desconocidos.
El equipo de Ren investigó la cromatina accesible (la materia de los cromosomas) en más de 800 000 núcleos de células individuales de 45 ubicaciones en el cerebro de un ratón adulto y luego usó los datos para mapear el estado de 491 818 elementos de ADN reguladores en cis candidatos en 160 células distintas. tipos Los elementos reguladores cis son regiones de ADN no codificante que regulan la transcripción (copiar un segmento de ADN en ARN) de genes vecinos.
Descubrieron que diferentes tipos de neuronas están ubicadas en distintas áreas del cerebro del ratón, y la especificidad de su distribución espacial y función está correlacionada y probablemente impulsada por el conjunto único de elementos de ADN reguladores en cis. dentro de cada tipo celular. De hecho, se demostró de forma independiente que algunos de los elementos específicos del tipo de célula identificados por el equipo de Ren son suficientes para impulsar la expresión del gen informador en subclases específicas de neuronas en el cerebro del ratón.
Sorprendentemente, la mayoría de los Los elementos reguladores en cis del cerebro de ratón mapeados por los investigadores tienen secuencias homólogas o similares en el genoma humano que pueden actuar como elementos reguladores y, por lo tanto, podrían usarse para anotar elementos reguladores de genes involucrados en la especificación del tipo de célula cerebral humana.
Ren dijo que los hallazgos proporcionan una base para el análisis integral de los programas de regulación de genes del cerebro de los mamíferos, incluidos los humanos, y pueden ayudar a interpretar variantes de riesgo no codificantes que contribuyen a diversas enfermedades y rasgos neurológicos en los humanos.
Elementos transcriptómicos y epigenómicos
Cada célula o población de células produce un patrón único de transcritos de ARNhebras de ARN transcritas a partir de ADN que transmiten instrucciones genéticas para las proteínas que dirigen y sustentan la vida. Se estima que cada segundo ocurren millones de reacciones químicas dentro de las células de los mamíferos. Esa complejidad, combinada con conjuntos de datos cada vez mayores que describen las funciones de genes, grasas, proteínas, azúcares y otros actores en la biología celular, han complicado los esfuerzos para comprender cómo se organiza y funciona el cerebro.
Mukamel y sus colegas reunieron técnicas de secuenciación avanzadas para centrarse en la corteza motora primaria del ratón, una región del cerebro fundamental para el movimiento. Generaron más de 500 000 transcriptomas y epigenomas, listados completos de todas las moléculas de ARN y modificaciones de ADN que hacen que cada célula cerebral de ratón sea única.
Usando nuevos modelos computacionales y estadísticos, crearon un atlas multimodal de 56 células neuronales tipos en la corteza motora primaria del ratón que describe exhaustivamente sus características moleculares, genómicas y anatómicas.
Mukamel dijo que el estudio mostró que cada célula cerebral tiene un patrón coordinado de expresión génica y regulación epigenética que se puede reconocer con alta fidelidad usando diferentes técnicas de secuenciación. Así como un individuo tiene una escritura, rasgos faciales, patrones vocales y rasgos de personalidad característicos, los autores encontraron que las firmas de ARN y ADN de los tipos de células en la corteza motora diferencian cada célula de sus vecinas.
Y así como nuestra individualidad humana contribuye a la fortaleza y diversidad de nuestras comunidades, dijo Mukamel, los patrones únicos de expresión y regulación génica en los circuitos cerebrales respaldan una red muy diversa de células con roles especializados y funciones interdependientes. .
Al combinar datos epigenómicos y transcriptómicos de un número sin precedentes de células, Mukamel dijo que el estudio demuestra el potencial de las tecnologías de secuenciación de células individuales para mapear de manera integral los tipos de células cerebrales, una lección que ayudará a comprender los circuitos más complejos. del cerebro humano.
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Las áreas cerebrales relacionadas con la adicción examinadas en todas las especies explican algunos trastornos por uso de sustancias en humanos Más información: «Un atlas de elementos reguladores de genes en el cerebro de ratones adultos, Nature (2021) . doi.org/10.1038/s41586-021-03604-1
«Un atlas de células transcriptómicas y epigenómicas de la corteza motora primaria del ratón, Nature (2021). doi.org/10.1038/s41586-021-03500-8 Información de la revista: Naturaleza