El riesgo y la gravedad de la enfermedad de Parkinson están vinculados a un canal en los ‘centros de reciclaje de las células
Inmunohistoquímica para alfa-sinucleína que muestra una tinción positiva (marrón) de un cuerpo de Lewy intraneural en la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson. Crédito: Wikipedia
Se ha encontrado que muchas mutaciones genéticas están asociadas con el riesgo de una persona de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, para la mayoría de estas variantes, el mecanismo a través del cual actúan sigue sin estar claro.
Ahora, un nuevo estudio en Nature dirigido por un equipo de la Universidad de Pensilvania ha revelado cómo se manifiestan en el cuerpo dos variaciones diferentes, una que aumenta el riesgo de enfermedad y conduce a una enfermedad más grave en las personas que desarrollan Parkinson y otra que reduce el riesgo.
El trabajo, dirigido por Dejian Ren, profesor del Departamento de Biología de la Escuela de Artes y Ciencias, mostró que la variación que aumenta el riesgo de enfermedad, que posee alrededor del 17% de las personas, provoca una reducción en la función de un canal de iones en orgánulos celulares llamados lisosomas, también conocidos como centros de eliminación y reciclaje de desechos de las células. Mientras tanto, una variación diferente que reduce el riesgo de enfermedad de Parkinson en aproximadamente un 20 % y está presente en el 7 % de la población general potencia la actividad del mismo canal iónico.
«Comenzamos con la biología básica, queriendo entender cómo se controlan estos canales lisosomales», dice Ren. «Pero aquí encontramos esta conexión clara con la enfermedad de Parkinson. Ver que se puede tener una variación en un gen del canal de iones que puede cambiar las probabilidades de desarrollar la enfermedad de Parkinson de ambas formas, aumentando y disminuyendo, es muy novedoso».
La El hecho de que el canal parezca jugar un papel crucial en el Parkinson también lo convierte en un objetivo potencial atractivo para un fármaco que podría retrasar la progresión de la enfermedad, señalan los investigadores.
Los científicos han entendido desde la década de 1930 que las células utilizan cuidadosamente canales iónicos regulados incrustados en su membrana plasmática para controlar aspectos cruciales de su fisiología, como el transporte de impulsos eléctricos entre neuronas y de neuronas a músculos.
Pero no fue hasta la última década que los investigadores comenzaron a apreciar que los orgánulos dentro de las células que tienen membranas, incluidos los endosomas y los lisosomas, también dependían de los canales iónicos para comunicarse.
«Una razón es que es difícil mirarlos porque los orgánulos son realmente pequeños», dice Ren. Durante los últimos años, su laboratorio superó este desafío técnico y comenzó a estudiar estos canales de membrana y a medir la corriente de iones que los atraviesa.
Estos iones pasan a través de proteínas de canal que se abren y cierran en respuesta a factores Hace unos cinco años, el grupo de Ren identificó una proteína de membrana, TMEM175, que forma un canal que permite que los iones de potasio entren y salgan.
Casi al mismo tiempo, otros equipos que realizaban estudios de asociación de todo el genoma encontraron dos variaciones en TMEM175 que influyó en el riesgo de enfermedad de Parkinson, aumentándolo o disminuyéndolo.
«Una variación está asociada con un aumento del 20-25% en las probabilidades de contraer Parkinson en la población general», dice Ren. «Y si solo observa a las personas a las que se les ha diagnosticado Parkinson, la frecuencia de esa variación es aún mayor».
Intrigado por la conexión, Ren contactó a la médica y científica de Penn, Alice Chen-Plotkin, y le dijo: que trabaja con pacientes que tienen Parkinson, que colabore. En datos de pacientes con enfermedad de Parkinson, ella y sus colegas encontraron que las deficiencias motoras y cognitivas progresaron más rápidamente en aquellos pacientes que portaban una de las variaciones genéticas TMEM175 que Ren estaba estudiando.
Para averiguar qué estaba haciendo realmente esta variación en las células, el laboratorio de Ren se centró en los lisosomas. De forma aislada, encontraron que la corriente de potasio a través de TMEM175 fue activada por factores de crecimiento, proteínas como la insulina que responden a la presencia de nutrientes en el cuerpo. Y confirmaron que TMEM175 parecía ser el único canal de potasio activo en los lisosomas de ratón.
«Cuando privas de alimento a una célula, esta proteína ya no es funcional», dice Ren. «Eso fue emocionante para nosotros porque nos dice que este es un mecanismo principal que puede ser utilizado por el orgánulo para recibir comunicaciones desde el exterior de la célula y tal vez enviar comunicaciones de regreso».
Descubrieron que un enzima quinasa llamada AKT, que generalmente se cree que logra sus fines al agregar una pequeña molécula llamada grupo fosfato a cualquier proteína sobre la que esté actuando, junto con TMEM175 para abrir el canal de la proteína. Pero AKT lo abrió sin introducir un grupo fosfato. «La definición de libro de texto de una quinasa es que fosforila proteínas», dice Ren. «Descubrir que esta quinasa actuaba sin hacer eso fue muy sorprendente».
Luego recurrieron a ratones genéticamente modificados para tener las mismas variaciones que se habían encontrado en la población humana para ver cómo los cambios genéticos afectaban a los animales. actividad de los canales iónicos. Los ratones con la mutación que aumenta el riesgo de enfermedad tenían una corriente de potasio de aproximadamente el 50% de la de los ratones normales, y esa corriente se extinguió en ausencia de factores de crecimiento. Por el contrario, los canales iónicos en ratones con la mutación reductora del riesgo de enfermedad continuaron funcionando durante varias horas en ausencia de factores de crecimiento, incluso más tiempo que en ratones normales.
«Esto le dice que esta mutación de alguna manera está ayudando a los ratones a resistir los efectos del agotamiento de los nutrientes», dice Ren.
Para medir los efectos en las neuronas, observaron que las neuronas con la mutación en el cultivo celular asociado con la enfermedad de Parkinson más grave eran más susceptibles al daño de toxinas y agotamiento de nutrientes. «Si lo mismo es cierto en las neuronas humanas, eso significa que el 17 % de la población tiene una variación que puede hacer que sus neuronas se dañen más cuando se someten a factores estresantes», dice Ren.
En colaboración con el investigador de Penn, Kelvin Luk, los investigadores observaron los niveles de proteína mal plegada en neuronas en cultivo celular. Conocidas en humanos como cuerpos de Lewy y una característica definitoria del Parkinson, estas inclusiones aumentaron «sorprendentemente» dentro de las neuronas cuando la función TMEM175 disminuyó, dice Ren. Esto probablemente se deba a un deterioro en la función de los lisosomas, que normalmente ayudan a digerir y reciclar los desechos generados por la célula.
Y, también asociado con el Parkinson humano, los ratones que carecen de TMEM175 perdieron una parte de las neuronas que producen el neurotransmisor dopamina y se desempeñaron peor en las pruebas de coordinación que los ratones normales.
Junto con los hallazgos en humanos, los investigadores creen que su trabajo apunta a un contribuyente significativo a la patología de la enfermedad de Parkinson. En el futuro, el grupo de Ren espera profundizar en el mecanismo a través del cual se regula este canal de iones. Su investigación puede arrojar luz no solo sobre las deficiencias moleculares involucradas en el Parkinson, sino también sobre otras enfermedades neurodegenerativas, en particular las relacionadas con los lisosomas, que incluyen una serie de afecciones raras pero muy graves.
También les gustaría saber, dado que esta variación predisponente es portada por tantas personas, si también influye en cómo otras mutaciones genéticas contribuyen a la probabilidad de que alguien desarrolle Parkinson.
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El fármaco para la diabetes podría retrasar la progresión de la enfermedad de Parkinson Más información: Jinhong Wie et al, Un canal de K+ lisosomal activado por factor de crecimiento regula la patología de Parkinson, Nature (2021) . DOI: 10.1038/s41586-021-03185-z Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de Pensilvania Cita: el riesgo y la gravedad de la enfermedad de Parkinson están vinculados a un canal en los centros de reciclaje de las células (27 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-parkinson-disease-severity-tied-channel.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.