El ajuste fino de las células inmunitarias de primera respuesta puede reducir el daño por TBI
Drs. Babak Baban (en primer plano) y Krishnan Dhandapani. Crédito: Kim Ratliff, fotógrafa de la Universidad de Augusta.
Inmediatamente después de una lesión cerebral traumática y hasta un año después, aumentan los niveles de células inmunitarias llamadas ILC en el cerebro que promueven la inflamación, lo que puede empeorar el daño cerebral, informan los científicos.
También informan por primera vez que el sensor de energía celular AMPK es un freno que puede detener lo que se convierte en un estado crónico de inflamación destructiva impulsado por estas ILC, o células linfoides innatas.
«Creemos que Las ILC son una especie de regulador maestro de toda la inflamación que ocurre dentro del cerebro», dice el Dr. Krishnan Dhandapani, neurocientífico del Departamento de Neurocirugía de la Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta. «Es como el termostato en la habitación».
Informan en la revista JCI Insight que usar metformina, un medicamento común para la diabetes, para aumentar la AMPK, una enzima esencial para mantener suficiente energía dentro de las células, restaura un equilibrio más saludable. entre los tres subtipos conocidos de ILC, dice el Dr. Babak Baban, inmunólogo y decano asociado de investigación en la Facultad de Odontología de Georgia en AU.
«No es solo en TBI, es en artritis, Alzheimer, usted obtener este circuito de retroalimentación positiva de daño tisular que conduce a la inflamación, lo que conduce a más daño tisular y más inflamación», dice el autor correspondiente Dhandapani. «Eso es lo que estamos tratando de romper».
Los científicos de MCG y DCG llaman a TBI un problema de salud pública mundial, que mata o debilita a tres millones de personas cada año. Alrededor de un tercio de los pacientes hospitalizados con una TBI mueren por daño cerebral que ocurre semanas o meses después de la lesión inicial. Aquellos que sobreviven tienen un mayor riesgo de demencia y deterioro cognitivo. La inflamación continua en el cerebro es paralela al daño continuo y la pérdida de función, pero las terapias antiinflamatorias estándar realmente no han mejorado los resultados, escriben.
Las terapias que se enfocan y disminuyen las fuentes de aumento de la inflamación, como los subtipos de ILC ILC1 e ILC3, después de una TBI, y aumentar la expresión del subtipo antiinflamatorio ILC2, son necesarios, escriben.
En su modelo de TBI, por ejemplo, dentro de un día de la lesión, encontraron aumentos en los tres subtipos de ILC en las meninges, la cubierta membranosa del cerebro y la médula espinal. Además, los niveles de ILC2 e ILC3 se mantuvieron más altos durante un año, junto con inflamación crónica, así como una reducción de alrededor del 50 % en la activación de AMPK y problemas continuos con el uso de energía.
Encontraron patrones similares de aumento de proinflamatorios ILC dentro de la duramadre, la capa exterior más dura de las meninges que se encuentra justo debajo del cráneo, así como el líquido cefalorraquídeo de pacientes que habían sufrido una lesión cerebral traumática de moderada a grave y necesitaban un procedimiento llamado craniectomía descompresiva para aliviar la presión en sus cerebro. En comparación, los niveles de ILC eran bajos en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con un exceso de líquido en el cerebro llamado hidrocefalia.
En su modelo, cuando eliminaron por completo el «freno» de AMPK, los problemas empeoraron, con el los mayores aumentos en los subtipos proinflamatorios que dan como resultado una inflamación y muerte implacables.
Cuando administraron metformina directamente en el líquido cefalorraquídeo para atacar mejor las ILC y, en su lugar, activar la AMPK, expandió el grupo general de subtipos de ILC, inhibió las dos los subtipos productores de inflamación y los ratones exhibieron un movimiento y un comportamiento mejorados. El fármaco para la diabetes de uso común también provocó un cambio similar de las células T proinflamatorias, impulsoras de la respuesta inmunitaria, a las células T reguladoras, que también amortiguan la inflamación.
AMPK es esencialmente un cambio que se conoce como metformina. voltear, dice el primer autor Baban. «Hace retroceder todo hacia estos ILC2 antiinflamatorios», agrega Dhandapani. «Recuperó el control del sube y baja».
Baban señala que después de un ataque grave como una TBI, el cuerpo puede tardar años en controlar la inflamación resultante y restaurar la homeostasis. La gravedad de la lesión es un factor importante en el tiempo que se tarda en restablecer el equilibrio, dice Baban. «Queremos sacarlo del modo crónico», agrega.
Piensan que son las ILC en las meninges protectoras de tres capas que responden a la llamada al 911 que desencadena una TBI que pueden hacer eso. Es probable que sus hallazgos también se apliquen a otras lesiones cerebrales agudas como los accidentes cerebrovasculares.
El desarrollo coordinado de las respuestas inmunitarias influye profundamente en los resultados de las lesiones cerebrales, escriben, y los ILC funcionan como «guardianes inmunitarios cerebrales» que transmiten información del cerebro a el sistema inmunitario, y luego decide qué células inmunitarias llegan al cerebro, donde pueden iniciar, detener y, en general, ajustar la inflamación.
A las ILC les gusta funcionar dentro del tejido celular y ya están presentes, aunque en pequeñas cantidades. números bastante inactivos, en el cerebro y en todos los tejidos del cuerpo, dice Baban. Por lo general, se asientan en el borde mucoso de los tejidos, como las meninges membranosas. Cuando ocurre una TBI, por ejemplo, las ILC responden a elementos como fragmentos de tejido y contenido celular que se derraman y que no deberían estar viendo.
«¿Cómo induce una TBI una respuesta inmunitaria regulada dentro del el cerebro es la primera pregunta», dice Dhandapani, y anteriormente publicaron hallazgos de células T promotoras de la inflamación que se mueven en un patrón predecible mientras que las células T reguladoras supresoras de la inflamación fueron suprimidas. Sospechaban y ahora han demostrado que las ILC son fundamentales para la regulación de la respuesta inmunitaria a una lesión cerebral traumática. La siguiente pregunta lógica era si podían hacer algo para reducir el ambiente proinflamatorio que persistía.
También encontraron, como se esperaba, después de una lesión cerebral traumática, la expresión de AMPK, un sensor maestro de energía y regulador en el cuerpo que produce Se inhibieron ajustes como la activación de la glucosa, cuando la energía celular es baja, y el aumento de la generación del combustible celular ATP, lo que aumentó la expansión de la ILC.
Baban señala que las ILC son muy reactivas a su entorno inmediato, por lo que cualquier cosa que pueda manipular ese microambiente, incluso la dieta, podría ayudar a permitir el cambio que provocaron con el medicamento metformina.
Uno de sus próximos pasos incluye explorar el uso de la terapia celular para administrar directamente más ILC2 en lugar de usar metformina para impulsar su aumento . También quieren saber qué cambia el interruptor y comprender mejor cómo cambia el entorno dentro del cerebro después de un evento traumático. Eso incluye una mejor comprensión de la relación de la inflamación que persiste pero disminuye con el tiempo y la lesión en curso que parece persistir con ella.
Ambos señalan que la inflamación es invaluable para la respuesta inicial y la recuperación de una TBI , que es la inflamación crónica que puede resultar lo que es problemático. Sus objetivos finales incluyen ajustar la inflamación después de una lesión para garantizar que no cause más daño que bien.
Aunque aún se necesita más trabajo, el nivel y el complemento de las ILC en el líquido cefalorraquídeo también pueden probar un biomarcador sólido de qué pacientes están en riesgo de este daño neurológico creciente en las semanas y meses posteriores a su lesión inicial, dicen, y ser una forma de monitorear la efectividad del tratamiento que también activa AMPK.
Inmediatamente después de una TBI, en realidad hay un breve período de hiperactividad, seguido rápidamente por un período prolongado de disminución del consumo de glucosa por parte de las células cerebrales, lo que reduce la energía, lo que se asocia con una serie de problemas, desde convulsiones hasta problemas cognitivos. La reducción de AMPK después de una lesión cerebral también contribuye a problemas de función cerebral, como problemas cognitivos y convulsiones.
Las ILC se pueden encontrar en los tejidos de un bebé en desarrollo y de un adulto. También se sabe que las ILC dirigen los macrófagos, que literalmente pueden devorar el tejido dañado. La desregulación de las ILC también puede provocar enfermedades autoinmunes y alergias. La metformina es eficaz en la diabetes al mejorar la forma en que el cuerpo maneja la insulina y reduce la cantidad de azúcar liberada por el hígado. Es probable que su efecto conocido sobre la AMPK también signifique que reduce la inflamación, que es rampante en la diabetes.
Los científicos de MCG y DCG han caracterizado a las ILC como un equipo SWAT de células inmunitarias, que encontraron previamente en la leche materna. una forma en que las madres brindan protección inmunológica a sus bebés y en el tejido del labio extraído de los bebés que se someten a una cirugía de labio y paladar hendido, lo que probablemente ayude a explicar las tasas de infección típicamente bajas después de la cirugía en un área del cuerpo que generalmente se considera una de las más sucias. También los han encontrado en el periodonto, el tejido que rodea y sostiene los dientes.
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El equipo SWAT de células inmunitarias encontradas en la leche materna Más información: Babak Baban et al. AMPK induce células linfoides innatas reguladoras después de una lesión cerebral traumática, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.126766 Proporcionado por el Colegio Médico de Georgia en la Universidad de Augusta Cita: El ajuste fino de las células inmunitarias de primera respuesta puede reducir el daño TBI (25 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https ://medicalxpress.com/news/2021-01-fine-tuning-first-responder-immune-cells.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.