Los científicos resuelven un misterio de hace 100 años sobre el cáncer
Células T asesinas rodean una célula cancerosa. Crédito: NIH
El año 2021 marca el centenario de un descubrimiento fundamental que se enseña en todos los libros de texto de bioquímica. En 1921, el médico alemán Otto Warburg observó que las células cancerosas extraen energía del azúcar glucosa de una manera extrañamente ineficiente: en lugar de «quemarlo» usando oxígeno, las células cancerosas hacen lo que hace la levadura: la fermentan. Este proceso independiente del oxígeno ocurre rápidamente, pero deja gran parte de la energía de la glucosa sin explotar.
A lo largo de los años se han propuesto varias hipótesis para explicar el efecto Warburg, incluida la idea de que las células cancerosas tienen mitocondrias defectuosas en sus «fábricas de energía» y, por lo tanto, no pueden realizar la quema controlada de glucosa. Pero ninguna de estas explicaciones ha resistido la prueba del tiempo. (Las mitocondrias de las células cancerosas funcionan muy bien, por ejemplo).
Ahora, un equipo de investigación del Instituto Sloan Kettering dirigido por el inmunólogo Ming Li ofrece una nueva respuesta, basada en un gran conjunto de experimentos genéticos y bioquímicos y publicado el 21 de enero en la revista Science.
Se trata de un vínculo previamente no apreciado entre el metabolismo de Warburg y la actividad de una poderosa enzima en la célula llamada PI3 quinasa.
«PI3 quinasa es una molécula de señalización clave que funciona casi como un comandante en jefe del metabolismo celular», dice el Dr. Li. «La mayoría de los eventos celulares costosos en energía en las células, incluida la división celular, ocurren solo cuando la cinasa PI3 da la señal».
A medida que las células cambian al metabolismo de Warburg, la actividad de la cinasa PI3 aumenta y, en A su vez, se fortalece el compromiso de las células para dividirse. Es un poco como darle un megáfono al comandante en jefe.
Los hallazgos revisan la opinión comúnmente aceptada entre los bioquímicos que ven el metabolismo como secundario a la señalización celular. También sugieren que enfocarse en el metabolismo podría ser una manera eficaz de impedir el crecimiento del cáncer.
Desafiando la visión de los libros de texto
Dr. Li y su equipo, incluido el estudiante graduado Ke Xu, estudiaron el metabolismo de Warburg en las células inmunitarias, que también dependen de esta forma de metabolismo aparentemente ineficiente. Cuando las células inmunitarias son alertadas de la presencia de una infección, cierto tipo llamado células T cambian de la forma típica de metabolismo que quema oxígeno al metabolismo de Warburg a medida que crecen en número y aceleran la maquinaria de lucha contra infecciones.
El interruptor clave que controla este cambio es una enzima llamada lactato deshidrogenasa A (LDHA), que se produce en respuesta a la señalización de la cinasa PI3. Como resultado de este cambio, la glucosa se descompone solo parcialmente y la moneda de energía de la célula, llamada ATP, se genera rápidamente en el citosol de la célula. (Por el contrario, cuando las células usan oxígeno para quemar glucosa, las moléculas parcialmente descompuestas viajan a la mitocondria y allí se descomponen aún más para producir ATP con retraso).
Dr. Li y su equipo encontraron que en ratones, las células T que carecen de LDHA no podían mantener su actividad de quinasa PI3 y, como resultado, no podían combatir infecciones de manera efectiva. Para el Dr. Li y su equipo, esto implicaba que esta enzima metabólica estaba controlando la actividad de señalización de una célula.
«El campo ha trabajado bajo el supuesto de que el metabolismo es secundario a la señalización del factor de crecimiento», dice el Dr. Li . «En otras palabras, la señalización del factor de crecimiento impulsa el metabolismo, y el metabolismo respalda el crecimiento y la proliferación celular. Por lo tanto, la observación de que una enzima metabólica como la LDHA podría afectar la señalización del factor de crecimiento a través de la cinasa PI3 realmente nos llamó la atención».
Me gusta otras quinasas, la quinasa PI3 se basa en ATP para hacer su trabajo. Dado que el ATP es el producto neto del metabolismo de Warburg, se establece un circuito de retroalimentación positiva entre el metabolismo de Warburg y la actividad de la quinasa PI3, lo que asegura la actividad continua de la quinasa PI3 y, por lo tanto, la división celular.
En cuanto a por qué las células inmunitarias activadas preferirían recurrir a esta forma de metabolismo, el Dr. Li sospecha que tiene que ver con la necesidad de las células de producir ATP rápidamente para acelerar su división celular y la maquinaria de lucha contra las infecciones. El circuito de retroalimentación positiva asegura que una vez que se activa este programa, se sostendrá hasta que se erradique la infección.
La conexión con el cáncer
Aunque el equipo hizo sus descubrimientos en las células inmunitarias, no son claros paralelismos con el cáncer.
«PI3 quinasa es una quinasa muy, muy crítica en el contexto del cáncer», dice el Dr. Li. «Es lo que envía la señal de crecimiento para que las células cancerosas se dividan, y es una de las vías de señalización más activas en el cáncer».
Al igual que con las células inmunitarias, las células cancerosas pueden emplear el metabolismo de Warburg como una forma de mantener la actividad de esta vía de señalización y, por lo tanto, garantizar su crecimiento y división continuos. Los resultados plantean la intrigante posibilidad de que los médicos puedan frenar el crecimiento del cáncer al bloquear la actividad de LDHA, el «interruptor» de Warburg.
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El estudio arroja luz sobre la cuestión de larga data de por qué las células cancerosas obtienen su energía de la fermentación. inmunidad celular, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abb2683 Información de la revista: Science
Proporcionado por el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering Cita: Los científicos resuelven un misterio de 100 años sobre el cáncer ( 2021, 22 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-scientists-year-old-mystery-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.