Reactivación de las células inmunitarias agotadas para combatir el cáncer
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La eliminación de un solo gen puede convertir las células inmunitarias agotadas que combaten el cáncer, conocidas como células T CD8+, en soldados renovados que pueden seguir luchando contra los tumores malignos, un sugiere un nuevo estudio dirigido por investigadores de UT Southwestern. Los hallazgos, publicados en línea esta semana en el Journal for Immunotherapy of Cancer, podrían ofrecer una nueva forma de aprovechar el sistema inmunológico del cuerpo para atacar los cánceres.
En 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó tratamientos que involucran células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T), que consisten en células inmunitarias conocidas como células T que han sido diseñadas para reconocer proteínas específicas en la superficie de las células cancerosas. Cuando estas células se administran mediante infusión, generan una respuesta inmunitaria dirigida contra las células cancerosas.
Las células CAR-T se han utilizado con éxito para tratar cánceres de la sangre como la leucemia y el linfoma, a menudo con resultados impresionantes, dice Venuprasad. Poojary, Ph.D., profesor asociado de medicina interna e inmunología en UTSW. Sin embargo, estos tratamientos han tenido poco éxito contra los tumores sólidos, como los que se desarrollan en el colon, la mama y el pulmón.
Cuando las células CAR-T entran en estos tumores sólidos, explica Poojary, rápidamente se vuelven disfuncionales. y pierden sus habilidades para combatir el cáncer. Este estado, denominado «agotamiento», se acompaña de la adición de proteínas, incluidas PD1 y Tim3 en sus superficies, y la incapacidad de producir sus moléculas inductoras del sistema inmunitario habituales, como el interferón gamma y el factor de necrosis tumoral. Encontrar una manera de evitar que las células CAR-T se agoten se ha convertido en un objetivo importante en la investigación del cáncer, agrega Poojary.
Con este fin, él y sus colegas examinaron las investigaciones publicadas que compararon la actividad de los genes en las células T agotadas y en funcionamiento. células. Los investigadores se concentraron rápidamente en un gen llamado Cbl-b, que es más activo, o está regulado al alza, en células agotadas.
Poojary y sus colegas confirmaron que Cbl-b se activaba en células T que se infiltraban en tumores en un modelo de ratón de cáncer de colon. Estas células no solo perdieron sus habilidades para combatir tumores, sino que también desarrollaron un conjunto característico de proteínas de la superficie celular y la incapacidad de producir o expresar moléculas inmunes características del agotamiento. Sin embargo, cuando los científicos utilizaron la herramienta de edición de genes CRISPR para eliminar Cbl-b en estas células, recuperaron su capacidad de lucha contra el cáncer y perdieron otras características de agotamiento.
Agregando evidencia del papel clave de Cbl-b en T agotamiento celular, los investigadores utilizaron ratones modificados genéticamente en los que este gen estaba desactivado. Cuando trasplantaron células cancerosas a estos animales, las células desarrollaron tumores notablemente más pequeños que en las células cancerosas de ratones con Cbl-b activo.
Experimentos adicionales demostraron que eliminar Cbl-b también previno el agotamiento específicamente en CAR-T células, agrega Poojary. Cuando él y su equipo eliminaron este gen de las células CAR-T diseñadas para reconocer el antígeno carcinoembrionario, una proteína de la superficie celular comúnmente sobreexpresada en el cáncer de colon, las células combatieron eficazmente el cáncer en ratones con estos tumores, extendiendo significativamente su supervivencia. Sin embargo, las células CAR-T con Cbl-b en funcionamiento rápidamente se volvieron inútiles, proporcionando poco efecto antitumoral en modelos animales.
Poojary y sus colegas están trabajando para comprender los mecanismos moleculares detrás de cómo Cbl-b causa T agotamiento celular. Una vez que los investigadores comprendan mejor este mecanismo, señala, el uso de células CAR-T para tratar tumores sólidos de manera efectiva podría ser tan simple como modificarlos genéticamente sin Cbl-b.
«Nuestro estudio es un gran paso adelante en el desarrollo de Células CAR-T para combatir tumores sólidos», dice Poojary. «Esto podría superar las limitaciones de algunas estrategias actuales de inmunoterapia para el cáncer».
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El papel de las células T en la lucha contra el cáncer Más información: Jitendra Kumar et al. La eliminación de Cbl-b inhibe el agotamiento de las células T CD8+ y promueve la función de las células T CAR, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2021). DOI: 10.1136/jitc-2020-001688 Proporcionado por UT Southwestern Medical Center Cita: Reviving exhausted immuno cells to fight cancer (2021, 21 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/ news/2021-01-reviving-exhausted-immune-cells-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.