¿Cómo entra el SARS-CoV-2 en su cabeza y destruye su sentido del olfato?

Crédito: Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, NIH

Uno de los primeros indicadores de una infección inminente por SARS-CoV-2 es una pérdida repentina y completa del olfato y del gusto. A menudo, estos síntomas persisten mucho después de que la infección aparentemente haya desaparecido. ¿Cómo podría un virus como este ingresar al sistema nervioso y por qué el sistema olfativo/gustativo es un objetivo tan específico?

En un artículo publicado en el Blog del director de los NIH, Francis Collins describe una investigación reciente de los NIH que sugiere que los numerosos síntomas neurológicos de la COVID-19 podrían explicarse por la inflamación generalizada del cuerpo y la lesión de los vasos sanguíneos asociada, en lugar de por la infección del propio tejido cerebral. . Aunque este bien podría ser el caso, esto no nos dice mucho sobre por qué el olor es una víctima tan frecuente. Además, la mayoría de los pacientes a los que se les realizó la autopsia eran ancianos y tenían comorbilidades significativas, muchos aparentemente murieron «con COVID-19» en lugar de por él. De hecho, no se documentó si alguno de ellos realmente perdió el sentido del olfato.

El director señala que en una nueva investigación del Journal of Experimental Medicine, los autores encontraron alguna evidencia inmunohistoquímica de SARS-CoV. -2 en el cerebro. En particular, los anticuerpos contra la proteína espiga han sugerido que el SARS-CoV-2, o al menos partes de él, pueden infectar las neuronas de la corteza cerebral. Los autores también descubrieron que cuando infectaron organoides del cerebro humano y humanizaron ratones que sobreexpresaban una forma humana del receptor ACE2, pudieron detectar ARNm viral a través de qPCR dentro de las células neurales. Para los ratones, el virus se introdujo por vía intranasal o mediante inyección directa en los ventrículos cerebrales. Usando microscopía electrónica, también pudieron identificar partículas virales que brotan del retículo endoplásmico del huésped y también documentar una muerte celular significativa.

Otros investigadores han encontrado que ACE2 se expresa en células de apoyo, células madre y células perivasculares en lugar de que en las neuronas. En particular, se encontró que las llamadas células sustentaculares del epitelio olfativo y los pericitos dentro del propio bulbo olfativo tenían abundante ACE2. Luego, los autores concluyen que la infección de las células no neurales es la causa probable de la anosmia y otras alteraciones en la percepción del olor.

Del mismo modo, en otra investigación que utilizó un sistema de cultivo celular que modela la barrera hematoencefálica, los investigadores descubrieron que la proteína de punta del SARS cruza fácilmente esta barrera e infecta las células endoteliales que recubren la vasculatura cerebral. Se encontró una neuroinvasión más generalizada in vivo como resultado de una inflamación difusa e isquemia secundaria al daño vascular. En este punto, no se sabe si el virus podría simplemente brotar de una célula a otra para cruzar la BBB, o si los glóbulos blancos enteros se están colando para transportarlos.

Si esta es toda la historia , entonces ¿por qué sólo perdemos nuestra capacidad cerebral para el olfato o el gusto y no todo lo demás? La respuesta es que probablemente esta no sea toda la historia. Lo más probable es que nos enfrentemos a un monstruo muy peculiar con una precisión nunca antes vista, similar a la de un láser, en su asalto a nuestros sentidos. Si bien no hemos sido testigos de un virus con esta propensión particular antes, los virólogos están bastante familiarizados con una gran cantidad de virus con otras especificidades particulares. Por ejemplo, tanto el virus de la rabia como el virus de la poliomielitis obtienen acceso a las neuronas motoras somáticas dentro de la médula espinal al romper primero las uniones neuromusculares (NMJ) dentro del tejido muscular.

En el caso de la rabia, los receptores nicotínicos de acetilcolina y las moléculas de adhesión de células neurales (NCAM, por sus siglas en inglés) se han identificado como los principales receptores de NMJ para el virus. Para el poliovirus, que puede replicarse en las neuronas motoras, también se ha identificado como receptor axonal un miembro de la superfamilia de Ig conocido como CD155. La propagación transneuronal de este tipo de virus a regiones superiores se produce a través de diferentes tipos de proteínas motoras dirigidas retrógradas y anterógradas, con transmisión directa de sinapsis a sinapsis. Otra evidencia sugiere que el HSV-1, el virus de la estomatitis vesicular (VSV), el virus de la enfermedad de Borna (BDV), el virus de la influenza A, los virus de la parainfluenza, la rabia e incluso los priones pueden ingresar al SNC a través de una vía olfativa anterógrada.

Se cree que algunos virus, como el virus de EpsteinBarr (EBV) o el virus del herpes humano 6 (HHV6), hiperestimulan las células inmunitarias del cerebro, lo que hace que ataquen proteínas únicas que se encuentran solo en las células mielinizantes, lo que en última instancia conduce a la esclerosis múltiple. -como degeneración. Por ejemplo, recientemente se han encontrado células T CD4+ y CD8+ específicas de mielina en los sistemas nerviosos central y periférico en algunos tipos de encefalitis viral. En el caso del virus JC, las células B en pacientes inmunocomprometidos pueden infiltrarse en el SNC y transferir el virus a los oligodendrocitos y astrocitos, lo que lleva a una enfermedad inflamatoria fatal llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). A la luz de nuestra comprensión emergente de estos tropismos virales específicos en los sistemas nerviosos, ¿qué pistas podrían estar disponibles ahora para descubrir qué está haciendo el SARS?

Un enfoque sería tratar de usar nuestro conocimiento existente sobre vías paralelas del olfato y el gusto, y simplemente pregunte a los pacientes qué olores y sabores se perdieron, cuáles se recuperaron y en qué orden. Aparte de las percepciones obvias de dulce, agrio, salado y amargo, sabemos que el resto de nuestro flujo de sabor es principalmente olfato retronasal. Mientras que este sistema está optimizado para detectar sabores internos de la boca al exhalar, nuestro sentido del olfato regular está optimizado para detectar moléculas externas que se inhalan a través del epitelio olfativo. Estas vías sensoriales primarias se complementan con un canal de quimiostesis separado que transporta sentidos iniciados químicamente en el canal táctil. Las percepciones de la sensación en la boca, como los capsaicinoides especiados o las mentas frescas, se transducen a través de los receptores TRPV4 y se transmiten al nervio trigémino.

La clave aquí es observar los lugares donde estas sensaciones se superponen. Por ejemplo, si las primeras cosas que un paciente en recuperación puede detectar son, por ejemplo, café y canela, entonces la pregunta es dónde y cómo, exactamente. En otras palabras, ¿lo huelen primero a través de la inhalación a través de la nariz o a través de la exhalación por la boca, y pueden saborearlo cuando no respiran en absoluto? ¿Son los olores atractivos o los olores desagradables los que tienden a regresar primero? ¿Se puede oler y saborear mantequilla de maní, un zorrillo, una casa en llamas? Al agrupar las respuestas y buscar puntos en común, podría ser posible reconstruir qué vías y centros cerebrales superiores están más afectados.

En la búsqueda continua de pistas, el siguiente paso podría ser preguntar si hay algún medicamento que pueda ayudar a restaurar el olfato o el gusto, y cómo funcionan estos medicamentos normalmente. En algunos casos, una terapia combinada de esteroides como dexametasona y teofilina pareció ayudar a recuperar la función. Ambos parecen ser necesarios porque al menos un paciente que dejó de tomar el brazo de teofilina de su tratamiento volvió a perder el sentido del olfato. Solo se recuperó cuando se reanudó la teofilina. Para los casos de anosmia total que también implican una distorsión olfativa grave e incluso alucinaciones, las dosis bajas del antipsicótico haloperidol confieren un alivio significativo. Otra investigación reciente ahora sugiere que la anosmia podría remediarse de manera efectiva con un aerosol nasal de fluticasona con esteroides, mientras que la disgeusia se supera con una pasta oral de triamcinolona.

Aunque se ha demostrado que algunos tipos de neuronas expresan niveles bajos de los receptores ACE2 para la proteína del pico SARS-Cov-2, la posible coexpresión de otras proteasas importantes u otros cofactores del receptor, como TMPRSS2 o Neuropilin-1, aún no se ha investigado a fondo. Comparar los mecanismos de entrada de otros coronovirus relacionados, o incluso virus no relacionados que infectan el cerebro de manera similar a través de una ruta olfativa, podría proporcionar más pistas. Un ejemplo de ello es el coronavirus OC43, que es uno de los virus que causa el resfriado común. OC43 puede acceder al cerebro a través del ácido N-acetil-9-O-acetilneuramínico y luego secuestrar el transporte axonal para llegar a áreas olfativas superiores, como la corteza piriforme. La versión más reciente de OC43, conocida como genotipo D, se descubrió en 2004 y se cree que se originó a partir de un evento de recombinación entre los genotipos B y C relacionados.

Como en el caso de OC43, algunos investigadores también cree que un nuevo sitio de escisión de furina, una característica definitoria del virus SARS-CoV-2, podría haberse originado a partir de un evento de recombinación con otro coronavirus. Sin embargo, la recombinación entre clases de coronavirus más lejanamente relacionadas que contendrían un sitio de furina puede no ser tan probable, si es que es posible, como la recombinación dentro de las clases.

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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Eric Song et al. Neuroinvasión de SARS-CoV-2 en cerebro humano y de ratón, Journal of Experimental Medicine (2021). DOI: 10.1084/jem.20202135

David H. Brann et al. La expresión no neuronal de los genes de entrada del SARS-CoV-2 en el sistema olfativo sugiere mecanismos subyacentes a la anosmia asociada a la COVID-19, Science Advances (2020). DOI: 10.1126/sciadv.abc5801

directorsblog.nih.gov/ Información de la revista: Journal of Experimental Medicine , Science Advances