El descubrimiento de una nueva forma de proteína cerebral tiene implicaciones clínicas
El diagrama de la proteína receptora de NMDA (cian) a la izquierda ilustra su conformación cerrada; El diagrama de la derecha ilustra la conformación abierta, descubierta por investigadores de la UB. Crédito: Han Wen
Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Buffalo ha revelado que la ausencia de una sola interacción dentro de un receptor cerebral reduce su actividad. El descubrimiento avanza en la comprensión de cómo surgen ciertas enfermedades cerebrales y podría conducir al desarrollo de medicamentos de precisión para tratarlas.
El estudio fue publicado el 31 de diciembre en Proceedings of the National Academy of Sciences por los autores principales Gabriela K. Popescu, Ph.D., profesora de bioquímica en la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas Jacobs de la UB, y Wenjun Zheng, Ph.D., catedrático de Física de la Facultad de Artes y Ciencias de la UB; Los primeros autores son Gary Iacobucci, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Popescu, y Han Wen, candidato a doctorado en el laboratorio de Zheng.
La investigación se basa en más de una década de trabajo de Popescu, quien estudia los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) del cerebro. Las mutaciones en esta proteína, que es fundamental para el aprendizaje y la memoria, pueden provocar enfermedades neuropsiquiátricas, desde epilepsia hasta esquizofrenia. Tales mutaciones son raras y solo se han descubierto en los últimos 10 años.
El trabajo de Popescu se centra en cómo los cambios sutiles en estos receptores clave hacen que produzcan señales eléctricas alteradas, que a su vez afectan el funcionamiento del cerebro. funciones.
El trabajo describe por primera vez una forma abierta del receptor NMDA e identifica una interacción directa entre dos residuos de aminoácidos. Esta interacción se forma solo en el receptor abierto y lo ayuda a permanecer abierto por más tiempo, un hallazgo que tiene implicaciones clínicas.
«Ciclar repetidamente a través de sus formas abierta y cerrada es el principal negocio de los receptores NMDA», explicó Popescu. , «y la cantidad de tiempo que los receptores permanecen abiertos o cerrados determina la fuerza y la duración de la señal eléctrica que producen cuando son estimulados».
Niveles de excitabilidad
La electricidad generada por el la apertura y el cierre de los receptores, a su vez, determina el nivel de excitabilidad de una neurona, lo que tiene consecuencias clínicas directas. «Demasiada excitabilidad puede significar epilepsia, convulsiones o neurodegeneración, mientras que muy poca puede provocar esquizofrenia y otros trastornos cognitivos», dijo.
Hasta ahora, se desconocía la estructura de una forma abierta del receptor NMDA. . Hasta la fecha, la literatura ha informado solo estructuras atómicas para receptores NMDA juveniles, presentes en mamíferos jóvenes o neuronas jóvenes, y se cree que representan una forma cerrada del receptor.
En trabajos anteriores, Popescu colaboró con Los coautores de la UB, Wen y Zheng, desarrollarán un modelo de cómo podría verse la proteína del receptor NMDA predominante en el cerebro adulto.
En el artículo actual, los dos equipos se basaron en ese trabajo y utilizaron la simulación de dinámica molecular para «forzar» al receptor adulto cerrado a abrirse. Esto se logró con el uso de poder de supercomputación a través del Centro de Investigación Computacional de la UB y algoritmos matemáticos desarrollados en el laboratorio de Zheng.
Primera pista
«Esta estructura abierta simulada es la primera pista para cómo puede cambiar la organización interna de estos receptores cuando se abren», dijo Popescu.
Cuando compararon las posiciones de los átomos entre las estructuras del receptor NMDA cerrado y abierto, los investigadores pudieron identificar varios lugares donde dos los residuos de aminoácidos se habían acercado, lo que sugiere que estaban participando en una nueva interacción.
«Cuando las personas tienen receptores que no pueden formar esta interacción, sus receptores y sinapsis son más lentos, no tan activos», dijo Popescu. «Las observaciones en este artículo son consistentes con los síntomas observados en pacientes cuyos receptores carecen de esta interacción debido a la mutación espontánea de uno de los residuos que identificamos aquí como importantes».
Señaló que la medicina de precisión para los receptores NMDA es aún está en pañales y la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. solo ha aprobado unos pocos medicamentos que actúan sobre estos receptores.
«Estudios funcionales como este nos ayudarán a comprender mejor cómo las diversas mutaciones afectan la función del receptor y qué terapia probar», dijo Popescu.
Próximos pasos
Los investigadores seguirán colaborando para comprender mejor no solo los receptores NMDA abiertos y cerrados, sino también sus conformaciones intermedias. Los grandes estudios de secuenciación del genoma también serán cruciales para identificar el espectro de mutaciones en las personas y revelar cómo mutaciones específicas conducen a síntomas característicos.
«Al unir los avances en la determinación de la estructura con los nuevos descubrimientos sobre la importancia clínica de las mutaciones, podremos lograr más fácilmente lo que hicimos en este documento: explicar cómo un cambio único y sutil en una proteína cambia su función», concluyó Popescu. «Con base en esta información, otros expertos pueden hacer preguntas más directas sobre cuáles son las consecuencias de esta disfunción proteica para la fisiología celular y cerebral y, en última instancia, para los comportamientos humanos y, finalmente, qué enfoques farmacológicos se pueden tomar para restaurar la función».
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Un nuevo hallazgo sobre un receptor cerebral elusivo arroja luz sobre lo que puede matar las neuronas después de un accidente cerebrovascular Más información: Gary J. Iacobucci et al. Las interacciones entre subunidades que estabilizan los estados abiertos median la activación en los receptores NMDA, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073/pnas.2007511118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Buffalo Cita: Descubrimiento de una nueva forma de cerebro la proteína tiene implicaciones clínicas (2021, 14 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-discovery-brain-protein-clinical-implications.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.