Nuevos enfoques terapéuticos para el SARS-CoV-2
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La medicina tiene dos cosas que ofrecer cuando llegan las pandemias virales: vacunas y tratamientos. Si bien es difícil subestimar el noble objetivo de desarrollar e implementar rápidamente vacunas seguras que reduzcan de manera efectiva la gravedad de la enfermedad y, potencialmente, incluso las tasas de infección, algunos argumentarían que las opciones terapéuticas para el COVID-19 se han subestimado. Si bien es difícil encontrar buenas estimaciones de cuántos fondos se han puesto a disposición para cada estrategia, probablemente sea justo decir que la aprobación de nuevos medicamentos para el COVID-19 nunca se ha comparado con el tiro a la luna.
No hace falta decir que algunos establecimientos médicos han estado analizando detenidamente qué medicamentos existentes y económicos que ya están disponibles podrían usarse de manera efectiva contra el SARS. Uno de esos lugares es Nigeria, especialmente en Lagos y Karu/Jos. El equipo del autor correspondiente Olufemi Emmanuel Babalola, del Departamento de Oftalmología de la Universidad de Bingham, publicó recientemente un artículo en medRxiv en el que muestran que la ivermectina tiene un claro beneficio clínico para la COVID-19. Al igual que el controvertido medicamento hidroxicloroquina, la ivermectina ha sido un fármaco de campo de batalla que aparece con frecuencia en las noticias.
La ivermectina se usa de manera bastante amplia y segura en muchas naciones africanas para tratar la oncocercosis ocular. Como tantos medicamentos importantes, la ivermectina tiene un amplio espectro de actividad biológica. Es antiparasitario, antibacteriano y antiviral para varios virus de ARN. En estudios in vitro, la ivermectina produjo una reducción de 5000 veces del SARS-CoV-2 en diferentes tipos de células, deducida de la inhibición de la ARN polimerasa dependiente de ARN, la abolición del transporte nuclear del heterodímero importin-/1 del SARS-CoV-2 desde el citosol al núcleo, o la inhibición de la traducción de la proteína del ARNm viral.
El principal problema con la ivermectina ha sido tradicionalmente que no tenía un buen desempeño in silico. Las simulaciones cinéticas de ganado usando una dosis 10 veces más alta que la que se usó in vitro aún no lograron producir concentraciones de fármaco in vivo simuladas lo suficientemente altas para lograr el valor IC50 (concentración inhibitoria del 50 %) de 2,4 uM que se requería para la inhibición in vitro. Por otro lado, simulaciones posteriores con farmacocinética humana a su vez predijeron concentraciones 10 veces más altas que el EC50 informado (50% de concentración efectiva). La ivermectina es altamente lipófila, tiene una vida media larga de alrededor de 85 horas y una distribución de alto volumen, lo que indica una acumulación preferencial en los pulmones y los tejidos. Farmacodinámicamente, se sabe que la ivermectina inhibe varias citocinas importantes de manera dependiente de la dosis.
Ayer se publicó en Frontiers in Pharmacology otra revisión importante y oportuna de la eficacia emergente de la ivermectina. Entre los autores del artículo se encuentra Paul Marik, quien creó Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) a principios de este año para identificar tratamientos para el SARS-CoV-2. El documento describe tratamientos y profilaxis exitosos para COVID-19 utilizando ivermectina en «experimentos naturales» y ensayos en América del Sur, Belice, Macedonia y Uttar Pradesh, entre otros. Si bien muchos de estos ensayos se han publicado en revistas revisadas por pares, la mayoría todavía se encuentran en servidores de preimpresión o, en algunos casos, en colecciones de anécdotas que ni siquiera se han escrito.
Si bien el texto del artículo de Frontiers aún no ha sido publicado, el resumen ha sido aceptado y publicado provisionalmente. De hecho, esta es la forma en que va a ser ahora. El trabajo se seguirá redactando y ofreciendo a cualquiera que quiera tratar de extraer todo el conocimiento que pueda tan pronto como esté disponible, de lo que se informe y ¿quién puede discutir eso?
Una anécdota poderosa reciente es el caso de un hombre que milagrosamente entró en remisión completa del linfoma de Hodgkins tras la infección con SARS-CoV-2. Si bien este caso es sin duda una n de 1, en la literatura se han observado remisiones similares del cáncer después de infecciones. Se ha sugerido que una posible explicación, o al menos una teoría útil, podría ser que la recuperación de Hodgkins podría estar relacionada con los anticuerpos generados contra los tumores como efecto secundario de la infección por SARS-CoV-2. De hecho, a principios de este año, hubo un estudio que mostró que después de la infección, se puede generar una alta prevalencia de autoanticuerpos contra las proteínas inmunomoduladoras, incluidas las citocinas, las quimiocinas, los componentes del complemento y las proteínas de la superficie celular. Si bien se descubrió que estos autoanticuerpos generalmente exacerbaban la gravedad de la enfermedad en un modelo de ratón con infección por SARS-CoV-2, en el caso de este hombre, los autoanticuerpos podrían haber sido su amigo. Descargo de responsabilidad: Esto es especulación.
Puede que los medicamentos no sean tan glamorosos como las vacunas de precisión, pero si funcionan, es probable que sean más resistentes contra los cambios en el virus. En otras palabras, serían más resistentes contra las mutaciones puntuales, en particular contra las variantes en el dominio de unión al receptor de punta (RBD), en el que las vacunas minuciosamente diseñadas para actuar contra el genotipo no mutado podrían no funcionar tan bien, si es que lo hacen.
Al recrear variantes en el laboratorio para los nuevos virus que ahora se están propagando por todo el mundo, se pueden determinar fácilmente las actividades de unión y diseñar rápidamente inhibidores que bloqueen la interacción pico-ACE2 sin bloquear la actividad natural del receptor ACE2 que necesitamos para vivir. Por ejemplo, en un estudio reciente, investigadores israelíes realizaron experimentos de evolución in vitro para madurar por afinidad el RBD en las mutaciones más contagiosas S477N, E484K y N501Y que ahora se encuentran en lugares como el Reino Unido y Sudáfrica. En estos experimentos, la afinidad de unión ya se mejoró artificialmente en 600 veces y, en principio, pronto debería alcanzar la máxima afinidad de unión teórica posible y, potencialmente, el virus más altamente infeccioso imaginable. Aunque obviamente son cosas aterradoras, al menos en este caso, tenemos una buena comprensión de quién, exactamente, está haciendo estos estudios, dónde los están haciendo y por qué.
Desafortunadamente, los autores concluyen que la evolución de el virus actual podría sugerir alguna intervención accidental o artificial. No la megaconspiración, el tipo de intervención, sino lo que afirman que podría ser un efecto secundario involuntario de máscaras faciales inferiores que permiten que las personas respiren con demasiada facilidad. Estas máscaras de baja calidad, dicen, brindan condiciones de selección que favorecen a los virus con una unión más estrecha porque, si bien reducen la exhalación del título, no la eliminan. En otras palabras, la tasa de reproducción básica Ro sería Ro>1 para el virus mutado, y Ro