Una nueva y potente arma contra los linfomas
Las células CAR-T anti-CXCR5 (verde) atacan las células del linfoma (magenta) dentro de la red de células del estroma del folículo de células B (azul claro). Crédito: AG Hpken / Rehm, MDC
Los investigadores del MDC han desarrollado un nuevo enfoque para la terapia de células T con CAR. El equipo ha demostrado en Nature Communications que el procedimiento es muy efectivo, especialmente cuando se trata de combatir los linfomas foliculares y la leucemia linfocítica crónica, el tipo de cáncer de sangre más común en adultos.
El sistema de defensa del cuerpo generalmente no reconoce las células cancerosas como peligrosas. Para corregir este error a veces fatal, los investigadores están investigando una idea nueva e inteligente, que consiste en tomar un puñado de células inmunitarias de pacientes con cáncer y «actualizarlas» en el laboratorio para que reconozcan ciertas proteínas de superficie en las células malignas. A continuación, los investigadores multiplican las células inmunitarias y las inyectan de nuevo en la sangre de los pacientes, lo que los pone en un viaje por el cuerpo para detectar y atacar todas las células cancerosas de forma específica.
De hecho, los primeros tratamientos basados en sobre esta idea ya han sido aprobadas: las llamadas células CAR T se han utilizado en Europa desde 2018, particularmente en pacientes con linfomas de células B para quienes las terapias convencionales contra el cáncer no han funcionado.
Las células T son como la fuerza policial del sistema inmunitario. La abreviatura CAR significa «receptor de antígeno quimérico», lo que significa que la fuerza de policía celular está equipada con una nueva antena especial diseñada en laboratorio que apunta a una proteína de superficie en las células cancerosas. Gracias a esta antena, una pequeña cantidad de células T puede reunir una gran cantidad de células cancerosas y destruirlas. Idealmente, las células CAR T patrullan el cuerpo durante semanas, meses o incluso años y así previenen la recaída del tumor.
Una especie de poste indicador para las células B
Hasta ahora, la antena en el Las células CAR T se dirigieron principalmente contra la proteína CD19, que las células B, un tipo de células inmunitarias, llevan en su superficie. Sin embargo, esta forma de terapia no es efectiva en todos los pacientes. Un equipo dirigido por la Dra. Uta Hoepken, jefa del Laboratorio de Regulación Microambiental en Autoinmunidad y Cáncer del Centro Max Delbrueck de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC), ha desarrollado ahora un nuevo giro en esta terapia que sensibiliza las células T en el laboratorio a una característica de identificación diferente: la proteína homing de células B CXCR5.
«CXCR5 se describió por primera vez en el MDC hace más de 20 años, y yo mismo he estado estudiando esta proteína durante casi el mismo tiempo, «, dice Hoepken. «Por lo tanto, estoy muy contento de que ahora hayamos tenido éxito en el uso de CXCR5 para combatir eficazmente los linfomas no Hodgkin, como el linfoma de células foliculares y del manto, así como las leucemias linfocíticas crónicas, en el laboratorio». Esta proteína es un receptor que ayuda a que las células B maduras pasen de la médula ósea, donde se producen, a los órganos del sistema inmunitario, como los ganglios linfáticos y el bazo. «Sin el receptor, las células B no encontrarían el camino hacia su sitio objetivo, los folículos de células B de estos órganos linfoides», explica Hoepken.
Un objetivo adecuado
«Todas las células B maduras, incluidas las malignas, llevan este receptor en su superficie. Por lo tanto, nos pareció muy adecuado para detectar tumores de células B, lo que permite que las células CAR-T dirigidas contra CXCR5 ataquen el cáncer», dice Janina Pfeilschifter. , un doctorado estudiante en el equipo de Hoepken. Ella y el Dr. Mario Bunse del mismo grupo de investigación son los autores principales del artículo, que apareció en la revista Nature Communications. «En nuestro estudio, hemos demostrado a través de experimentos con células cancerosas humanas y dos modelos de ratón que esta inmunoterapia probablemente sea segura y muy eficaz», dice Pfeilschifter.
El nuevo enfoque puede ser especialmente adecuado para los pacientes con un linfoma folicular o leucemia linfocítica crónica (LLC). «Ambos tipos de cáncer involucran no solo a las células B, sino también a las células auxiliares T foliculares, que también transportan CXCR5 en su superficie», explica Bunse. La antena especial para la característica de identificación, el CXCR5-CAR, fue generada por la Dra. Julia Bluhm durante su tiempo como Ph.D. estudiante en el Laboratorio de Inmunología Tumoral Traslacional del MDC, dirigido por el médico Dr. Armin Rehm. Él y Hoepken son los autores correspondientes del estudio.
Primeros éxitos en la placa de Petri
Pfeilschifter y Bunse demostraron por primera vez que varias células humanas, por ejemplo, de los vasos sanguíneos, el intestino y el cerebro, no llevan el receptor CXCR5 en su superficie y, por lo tanto, no son atacados en la placa de Petri por las células T equipadas con CXCR5-CAR. «Esto es importante para evitar que se produzcan daños inesperados en los órganos durante la terapia», explica Pfeilschifter. Por el contrario, los experimentos con líneas de células tumorales humanas mostraron que las células B malignas de formas muy diferentes de linfoma B no Hodgkin muestran el receptor.
Profesor Joerg Westermann, de la División de Hematología, Oncología y Tumores Inmunología en el Departamento Médico de ChariteUniversitaetsmedizin Berlin en la Clínica Campus Virchow, también proporcionó al equipo células tumorales de pacientes con CLL o linfomas B no Hodgkin. «Allí también pudimos detectar CXCR5 en todas las células de linfoma B y en las células auxiliares T foliculares», dice Pfeilschifter. Cuando ella y Bunse colocaron las células tumorales en la placa de Petri junto con las células CAR T dirigidas a CXCR5, casi todas las células auxiliares B y T malignas desaparecieron de la muestra de tejido después de 48 horas.
Ratones con la leucemia se curaron
Los investigadores también probaron el nuevo procedimiento en dos modelos de ratones. «Las células CAR T se infunden en la sangre de los pacientes con cáncer», dice Hoepken. «Por lo tanto, se necesita investigación con animales para demostrar que las células que albergan los nichos donde reside el cáncer, se multiplican allí y luego hacen su trabajo de manera efectiva».
Un modelo consistió en animales con un sistema inmunitario severamente suprimido, que por lo tanto, podría tratarse con células CAR T humanas sin causar reacciones de rechazo. «También desarrollamos un modelo de ratón puro para CLL específicamente para el estudio actual», informa Bunse. «Administramos células CAR T de ratón contra CXCR5 a estos animales mediante infusión y pudimos eliminar las células B maduras y las células T auxiliares, incluidas las malignas, de los folículos de células B de los órganos linfoides».
Los investigadores no descubrieron efectos secundarios graves en los ratones. «Sabemos por experiencia con pacientes con cáncer que la terapia de células T con CAR aumenta el riesgo de infección durante algunos meses», dice Rehm. Pero en la práctica, este efecto secundario casi siempre se maneja fácilmente.
Se está preparando un ensayo clínico
«Ningún laboratorio puede abordar un estudio de este tipo por sí solo», enfatiza Hoepken. «Solo se ha producido gracias a una exitosa colaboración entre muchos colegas del MDC y Charite». Para ella, el estudio es el primer paso hacia la creación de un «fármaco vivo» similar a otras inmunoterapias celulares que se están desarrollando en el MDC. «Ya estamos cooperando con dos especialistas en cáncer en Charite y actualmente estamos trabajando con ellos para preparar un ensayo clínico de fase 1/2», agrega el colega de Hoepken, Rehm. Ambos esperan que los primeros pacientes comiencen a beneficiarse de su nueva terapia con células CAR-T en un futuro próximo.
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El enfoque combinado podría impulsar la inmunoterapia contra el cáncer de mama, según sugiere un estudio. células auxiliares T foliculares de apoyo, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-020-20488-3 Información del diario: Nature Communications
Proporcionado por Max Delbrck Center for Molecular Medicine Cita: Una nueva y potente arma contra linfomas (2021, 11 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-potent-weapon-lymphomas.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.