Investigadores crean un modelo animal para estudiar las deficiencias de anclaje de GPI
En los ratones transgénicos (Pigv341E; derecha) hay menos vesículas (verde) en las que se almacenan los neurotransmisores que en los animales de control (izquierda). Esto podría ser responsable del defecto sináptico. Crédito: Miguel Rodríguez de los Santos
La inteligencia deteriorada, los trastornos del movimiento y los retrasos en el desarrollo son típicos de un grupo de enfermedades raras que pertenecen a las deficiencias principales del GPI. Investigadores de la Universidad de Bonn y el Instituto Max Planck de Genética Molecular utilizaron métodos de ingeniería genética para crear un ratón que imita muy bien a estos pacientes. Los estudios en este modelo animal sugieren que en las deficiencias de anclaje de GPI, una mutación genética afecta la transmisión de estímulos en las sinapsis del cerebro. Esto puede explicar las deficiencias asociadas con la enfermedad. Los resultados ahora se publican en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.
Al igual que los barcos se anclan al lecho marino durante las tormentas y las olas, los anclajes GPI (GPI = glicosilfosfatidilinositol) aseguran que las proteínas especiales puedan adherirse al exterior de las células vivas. Si el anclaje GPI no funciona correctamente debido a una mutación genética, la transmisión de señales y el transporte entre células se interrumpen. «Las deficiencias de anclaje GPI comprenden un grupo de enfermedades raras que causan principalmente déficits intelectuales y retrasos en el desarrollo», explica el Prof. Dr. Peter Krawitz del Instituto de Estadística Genómica y Bioinformática del Hospital Universitario de Bonn, quien comenzó su investigación en Charit – Universittsmedizin Berlín y lo continuó en el Hospital Universitario de Bonn. Alrededor de 20 a 30 genes pueden estar alterados en la deficiencia de anclaje GPI.
Se encontró una mutación en el gen PIGV en la mayoría de los pacientes europeos. Codifica una enzima que es de gran importancia para la síntesis del ancla GPI. Usando las tijeras genéticas CRISPR-Cas9, los investigadores y sus colegas del Instituto Max-Planck de Genética Molecular en Berlín modificaron el gen PIGV en ratones basándose en un modelo de los pacientes. «Extensas pruebas de comportamiento han demostrado que este modelo de ratón refleja muy de cerca la enfermedad observada en humanos», dice Miguel Rodríguez de los Santos, del Instituto de Genética Médica y Genética Humana de Charit. Ha estado trabajando con el Prof. Krawitz durante años y ahora continúa su investigación en el Hospital Universitario de Bonn.
¿Qué tan similar es el ratón a los pacientes humanos?
Las pruebas de comportamiento en el ratones modificados genéticamente se llevaron a cabo en cooperación con científicos de la «Instalación central de resultados animales» del Grupo de excelencia NeuroCure en Charit. Los animales exhibieron déficits cognitivos, al igual que los pacientes. Por ejemplo, mostraron una orientación espacial significativamente peor que los ratones sin esta mutación y mostraron un comportamiento social alterado. «Eran particularmente sociables, algo que no esperábamos», informa Rodríguez de los Santos.
La investigación reveló que los pacientes con deficiencias en el anclaje GPI también muestran esta sociabilidad en algunos casos. Los ratones alterados por PIGV también mostraron desviaciones en el ritmo día-noche. «Hasta ahora, este síntoma no parece ser relevante, pero ciertamente se describe en pacientes», dice Krawitz. «Ahora tenemos el raro caso de que la gran similitud de un modelo de ratón nos permita inferir y reevaluar los síntomas de los pacientes a la inversa».
Desregulaciones en el hipocampo
La Los investigadores sabían a partir de estudios preliminares que el hipocampo desempeña un papel importante en las deficiencias de anclaje de GPI. Esta estructura cerebral, que se asemeja a la forma de un caballito de mar, permite el acceso a los recuerdos. Los investigadores estudiaron células de microglía y neuronas subiculares del hipocampo de ratones modificados genéticamente. Las células de microglía son células inmunitarias del cerebro que se defienden de los intrusos. Las neuronas subiculares también son responsables de la recuperación de la memoria. “Muchos genes en estos dos tipos de células estaban mal regulados”, dice Rodríguez de los Santos. Esto podría explicar por qué los ratones mostraron problemas de orientación en las pruebas.
Investigadores del Centro de Investigación de Neurociencias de Charit estudiaron los campos eléctricos en el hipocampo de ratones modificados genéticamente. «Esto mostró que la transmisión de estímulos en las sinapsis se vio afectada», dice Krawitz. Los resultados en el modelo animal sugieren que los déficits intelectuales encontrados en los pacientes pueden estar relacionados con este defecto sináptico. Junto con colegas involucrados en la investigación de la epilepsia traslacional en el Hospital Universitario de Bonn bajo la dirección del Prof. Dr. Albert Becker, los investigadores también descubrieron que los ratones transgénicos tienen una mayor susceptibilidad a la epilepsia. Otra similitud con los humanos: aproximadamente el 70 por ciento de los pacientes con deficiencias de anclaje GPI desarrollan epilepsia, nuevamente posiblemente causada por un defecto sináptico. Krawitz: «Estas observaciones y nuestro modelo de ratón abren posibilidades completamente nuevas para futuras investigaciones en esta dirección».
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El análisis facial asistido por computadora ayuda al diagnóstico Más información: Miguel Rodríguez de los Santos et al, Un modelo de ratón diseñado con CRISPR-Cas9 para deficiencia de anclaje GPI refleja fenotipos humanos y exhibiciones disfunciones sinápticas del hipocampo, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2014481118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Bonn Cita: Investigadores crean un modelo animal para estudiar GPI deficiencias de anclaje (2021, 7 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-animal-gpi-anchor-deficiencies.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.