Estudio de descubrimiento de fármacos identifica un nuevo compuesto prometedor para abrir las vías respiratorias constreñidas
Stephen Liggett, MD, de la Facultad de Medicina Morsani de la Universidad del Sur de Florida (Tampa, FL), dirigió el estudio preclínico interdisciplinario que identificó un nuevo compuesto prometedor para abriendo las vías respiratorias constreñidas. Crédito: USF Health
A pesar de los avances logrados en el control del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), los síntomas mal controlados de ambas enfermedades respiratorias pueden provocar dificultad respiratoria grave, hospitalizaciones o incluso la muerte.
«Solo alrededor del 50 % de los asmáticos, y un porcentaje aún más bajo de personas con EPOC, logran un control adecuado de la inflamación pulmonar y la constricción de las vías respiratorias con los medicamentos actualmente disponibles», dijo Stephen Liggett, MD, vicedecano de investigación de la Universidad de South Florida Morsani College of Medicine y profesor de medicina, farmacología molecular y fisiología e ingeniería biomédica de la USF Health. «Entonces, claramente nos falta algo en nuestro arsenal de medicamentos para ayudar a todos estos pacientes».
Dr. El laboratorio de Liggett ha descubierto varios subtipos de receptores del sabor amargo (TAS2Rs)G receptores acoplados a proteínas expresados en las células del músculo liso de las vías respiratorias humanas en el interior de los pulmones. En el asma y la EPOC, el endurecimiento de los músculos lisos que rodean los bronquios estrecha las vías respiratorias y reduce el flujo de aire, y el laboratorio del Dr. Liggett descubrió que estos receptores gustativos abren las vías respiratorias cuando se activan. Ahora están buscando nuevos fármacos para tratar el asma y otras enfermedades pulmonares obstructivas dirigiéndose a los TAS2R del músculo liso para abrir las vías respiratorias constreñidas.
Un agonista broncodilatador prometedor llega a la cima
En un estudio preclínico publicado el 5 de noviembre en ACS Pharmacology and Translational Science, el Dr. Liggett y sus colegas identificaron y caracterizaron 18 nuevos compuestos (agonistas) que activan el subtipo TAS2R5 del receptor del sabor amargo para promover la relajación (dilatación) de las células del músculo liso de las vías respiratorias humanas. El equipo interdisciplinario encontró que 1,10 fenantrolina-5,6-diona (T5-8 para abreviar) es el más prometedor de varios compuestos principales (candidatos a fármacos). T5-8 fue 1000 veces más potente que algunos de los otros compuestos probados y demostró una marcada eficacia en células de músculo liso de las vías respiratorias humanas cultivadas en el laboratorio.
Para este proyecto de descubrimiento de fármacos, el laboratorio del Dr. Liggett colaboró con Jim Leahy, Ph.D., profesor y catedrático de química en la Facultad de Artes y Ciencias de la USF, y Steven An, Ph.D., profesor de farmacología en la Facultad de Medicina Rutgers Robert Wood Johnson.
En una evaluación exhaustiva realizada anteriormente, otro grupo de investigación identificó solo un compuesto que se uniría y activaría específicamente el receptor de sabor amargo TASR5, aunque aparentemente con una eficacia limitada. Utilizando este agonista en particular (llamado T5-1 en el artículo) como punto de partida, el equipo se basó en sus disciplinas colectivas para diseñar nuevos activadores, con el objetivo de lograr un perfil farmacológico mucho mejor para la administración a humanos.
» Las dos preguntas clave que hicimos fueron: ‘¿Es posible encontrar un agonista más potente que active este receptor?’ y ‘¿Es factible administrar por inhalación dadas las potencias que encontramos?'», dijo el Dr. Liggett, autor principal del artículo. «T5-8 fue el agonista broncodilatador que funcionó mejor. Hubo algunos otros que también fueron muy buenos, por lo que ahora tenemos múltiples fármacos nuevos potenciales para llevar a cabo los siguientes pasos».
Los investigadores desarrollaron técnicas de detección para determinar qué tan potentes y efectivos eran los 18 compuestos. Una prueba bioquímica evaluó qué tan bien estos nuevos agonistas activaron TAS2R5 en las células del músculo liso de las vías respiratorias aisladas de pulmones de donantes humanos no asmáticos. Luego, los investigadores validaron el efecto sobre la relajación del músculo liso de las vías respiratorias mediante una técnica conocida como citometría de torsión magnética, cuyo pionero fue el Dr. An.
La ‘ciencia en equipo’ resuelve un problema estructural
» El mayor desafío al que nos enfrentamos fue no tener una estructura cristalina tridimensional de TAS2R5, por lo que no teníamos idea de cómo encajaba exactamente el agonista T5-1 en este misterioso receptor de sabor amargo», dijo el Dr. Liggett. «Al fusionar nuestra fuerza en los receptores, la farmacología, la fisiología y el desarrollo de fármacos, nuestro equipo pudo lograr un gran avance».
T5-8 fue superior a todos los demás agonistas broncodilatadores evaluados, exhibiendo una relajación máxima respuesta (50%) sustancialmente mayor que la del albuterol (27%). El albuterol pertenece a la única clase de broncodilatadores directos (agonistas beta-2) disponibles para tratar las sibilancias y la dificultad para respirar causadas por el asma y la EPOC. Sin embargo, este medicamento o sus derivados, a menudo recetados como inhaladores de rescate, no funcionan para todos los pacientes y el uso excesivo se ha relacionado con un aumento de las hospitalizaciones, dijo el Dr. Liggett. «Tener dos clases distintas de medicamentos que funcionan de diferentes maneras para abrir las vías respiratorias sería un paso importante para ayudar a los pacientes a controlar sus síntomas de manera óptima».
El artículo de Farmacología de la ACS destaca la importancia de la investigación traslacional para salvar brecha entre los descubrimientos de laboratorio y las nuevas terapias para mejorar la salud humana, añadió. «Este estudio produjo el descubrimiento de un fármaco que cumple con éxito la mayoría de los criterios necesarios para hacer avanzar el compuesto hacia su primera prueba como un potencial broncodilatador de primera clase dirigido al receptor de las vías respiratorias TAS2R5».
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Se descubren fármacos para un mejor tratamiento a largo plazo del asma mal controlada Más información: Donghwa Kim et al, Identificación y caracterización de nuevos agonistas broncodilatadores que actúan en las células del músculo liso de las vías respiratorias humanas TAS2R5, ACS Farmacología y Ciencias Traslacionales (2020). DOI: 10.1021/acsptsci.0c00127 Proporcionado por la Universidad del Sur de Florida Cita: El estudio de descubrimiento de fármacos identifica un nuevo compuesto prometedor para abrir las vías respiratorias constreñidas (4 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress. com/news/2021-01-drug-discovery-compound-constricted-airways.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.