La clave para un crecimiento muscular adecuado
Análisis de inmunofluorescencia de un grupo de células madre en proliferación asociadas a una fibra muscular (gris). Las células madre producen Dll1 (rojo) y MyoD (verde). Dos de las células producen MyoG (azul): se están diferenciando para formar una nueva célula muscular. Tenga en cuenta que la superposición de azul, verde y rojo aparece como blanca. Crédito: Birchmeier Lab, MDC
Cuando un músculo crece, porque su dueño también está creciendo o ha comenzado a hacer ejercicio con regularidad, algunas de las células madre de este músculo se convierten en nuevas células musculares. Lo mismo sucede cuando un músculo lesionado comienza a sanar. Al mismo tiempo, sin embargo, las células madre musculares deben producir más células madre, es decir, renovarse, ya que de lo contrario su suministro se agotaría muy rápidamente. Esto requiere que las células involucradas en el crecimiento muscular se comuniquen entre sí.
El crecimiento muscular está regulado por la vía de señalización de Notch
Hace dos años, un equipo de investigadores dirigido por la profesora Carmen Birchmeier, jefa del Laboratorio de Biología del Desarrollo/Transducción de Señales del Centro Max Delbrck con sede en Berlín de Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz (MDC), mostró que el desarrollo de células madre en células musculares está regulado con la ayuda de dos proteínas, Hes1 y MyoD, que se producen en las células progenitoras de manera oscilatoria, es decir, allí son fluctuaciones periódicas en el número de células producidas.
Ambas proteínas están involucradas en la vía de señalización Notch, un mecanismo generalizado por el cual las células responden a estímulos externos y se comunican con otras células. La vía de señalización lleva el nombre de su receptor «Notch», en el que se engancha el ligando «Delta», una proteína de la superficie celular.
Una tercera proteína, Delta-like1, juega un papel crucial
«En nuestro estudio actual, proporcionamos evidencia inequívoca de que la oscilación en el tejido muscular no es solo un fenómeno extraño de las células involucradas, sino que estas fluctuaciones rítmicas en la expresión génica son en realidad cruciales para transformar las células madre en células musculares en un manera equilibrada y controlada», dice Birchmeier.
Junto con investigadores de Japón y Francia, Birchmeier y otros cuatro científicos del MDC también descubrieron el papel crucial de una tercera proteína que, junto con Hes1 y MyoD, forma una red dinámica dentro de las células. Como informa el equipo en la revista Nature Communications, esta proteína es el ligando de Notch Delta-like1, o Dll1 para abreviar. «Se produce en las células madre musculares activadas de manera fluctuante periódicamente, con un período de oscilación que dura de dos a tres horas», explica Birchmeier, y agrega: «Cada vez que una porción de las células madre expresa más Dll1, la cantidad en las otras células es correspondientemente menor. Esta señalización rítmica determina si una célula madre se convierte en una nueva célula madre o se desarrolla en una célula muscular».
La proteína Hes1 marca el ritmo en las células madre
En su En experimentos con células madre aisladas, fibras musculares individuales y ratones, Birchmeier y su equipo investigaron más a fondo cómo las proteínas Hes1 y MyoD están involucradas en el crecimiento muscular. «En pocas palabras, Hes1 actúa como el marcapasos oscilatorio, mientras que MyoD aumenta la expresión de Dll1», dice la Dra. Ines Lahmann, científica del laboratorio de Birchmeier y autora principal del estudio junto con Yao Zhang del mismo equipo. «Estos hallazgos se demostraron no solo en nuestros análisis experimentales, sino también en los modelos matemáticos creados por la profesora Jana Wolf y la Dra. Katharina Baum en el MDC», dice Birchmeier.
Los experimentos con ratones mutantes proporcionaron la clave prueba
Con la ayuda de ratones modificados genéticamente, los investigadores obtuvieron la evidencia más importante de que la oscilación Dll1 juega un papel fundamental en la regulación de la transformación de las células madre en células musculares. «En estos animales, una mutación específica en el gen Dll1 hace que la producción de la proteína se produzca con un retraso de unos minutos», explica Birchmeier. «Esto interrumpe la producción oscilatoria de Dll1 en las comunidades celulares, pero no altera la cantidad total del ligando».
«Sin embargo, la mutación tiene graves consecuencias en las células madre, impulsándolas a diferenciarse prematuramente en células y fibras musculares», informa Zhang, quien realizó una gran parte de los experimentos. Como resultado, dice, las células madre se agotaron muy rápidamente, lo que resultó, entre otras cosas, en un músculo lesionado en las patas traseras de los ratones que se regeneró mal y permaneció más pequeño de lo que había sido antes de la lesión. «Obviamente, este cambio genético mínimo logra interrumpir la comunicación exitosa en forma de oscilación entre las células madre», dice Zhang.
Este conocimiento podría conducir a mejores tratamientos para las enfermedades musculares
» Solo cuando Dll1 se une al receptor Notch de manera oscilatoria y, por lo tanto, inicia periódicamente la cascada de señalización en las células madre, existe un buen equilibrio entre la autorrenovación y la diferenciación en las células», concluye Birchmeier. El investigador del MDC espera que una mejor comprensión de la regeneración y el crecimiento muscular pueda algún día ayudar a crear tratamientos más efectivos para las lesiones y enfermedades musculares.
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Oscilación en el tejido muscular Más información: Yao Zhang et al, Oscillations of Delta-like1 regulan el equilibrio entre la diferenciación y el mantenimiento de las células madre musculares, Nature Communications (2021) . DOI: 10.1038/s41467-021-21631-4 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Max Delbrck Center for Molecular Medicine Cita: La clave para el crecimiento muscular adecuado (2021, 26 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-key-proper-muscle-growth.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.