Una proteína faltante promueve la inestabilidad genética en pacientes con síndrome de Mulibrey
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Investigadores del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), en colaboración con el Instituto Suizo de Investigación Experimental del Cáncer (ISREC) han estudiado los mecanismos detrás de la mayor tendencia de las personas con síndrome de Mulibrey a desarrollar tumores. Sus resultados apuntan al importante papel de la proteína TRIM37, cuya ausencia explica la aparición de células tumorales.
El síndrome de Mulibrey es una enfermedad rara, ya que ocurre en menos de 5 de cada 10 000 personas. Algunas de estas enfermedades suelen tener una base genética muy definida. En consecuencia, estudiar las funciones moleculares de los genes alterados en pacientes con estas enfermedades, además de contribuir a la búsqueda de nuevos métodos de diagnóstico y tratamiento, nos ayuda a comprender los mecanismos básicos necesarios para el correcto desarrollo del individuo.
La enfermedad se caracteriza por retraso en el crecimiento, problemas de insuficiencia cardíaca y patologías hepáticas. Además, los pacientes tienen una mayor tendencia a desarrollar cierto tipo de tumores. La literatura científica muestra que el desarrollo de esta enfermedad está asociado a la falta de función de un gen conocido como TRIM37. Sin embargo, el papel molecular que desempeña esta proteína y cómo su falta de función conduce a la enfermedad sigue sin resolverse. Esta investigación se centró específicamente en cómo la falta de función del gen puede contribuir al desarrollo de tumores en pacientes afectados por el síndrome de Mulibrey.
TRIM37 es una ubiquitina ligasa; una proteína que es capaz de modificar otras proteínas diana mediante la adición de una pequeña tercera proteína llamada ubiquitina. Esta modificación puede tener varios efectos sobre la proteína diana: desde estabilizar y promover su función hasta desencadenar abruptamente su degradación. Este estudio, liderado por el Dr. Fernando Romero Balestra (Cabimer/US) en colaboración con un grupo del Instituto Suizo para la Investigación Experimental del Cáncer (ISREC), con la participación de otros investigadores del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (Cabimer ), entre los que se encuentran el Dr. Pablo Huertas (Cabimer/US), Andrés Domínguez Calvo (Cabimer/US) y la investigadora del CSIC Dra. Rosa M. Ros (Cabimer/CSIC), ha descubierto que las células aisladas de pacientes con síndrome de Mulibrey son incapaces de controlar el número de orgánulos de células pequeñas llamados centrosomas. Los centrosomas intervienen en la nucleación y organización de los microtúbulos necesarios para la formación del huso mitótico y la correcta segregación del material genético durante la división celular. Las células sanas tienen dos centrosomas que, tras la división celular, se distribuyen entre las dos células hijas, heredando así un centrosoma cada una. Cada célula hija, antes de entrar en la siguiente mitosis, tiene que «construir» un nuevo centrosoma mediante un proceso molecular complicado y altamente regulado que garantiza la formación de un único centrosoma nuevo y asegura la correcta segregación de los cromosomas en la siguiente mitosis. El presente estudio describe cómo las células de pacientes con síndrome de Mulibrey, al tener un mayor número de centrosomas, durante la división celular forman husos mitóticos anormales que frecuentemente cometen errores y generan células con un número incorrecto de cromosomas.
Curiosamente, este la desregulación del número de centrosomas y los problemas de segregación de cromosomas asociados es una característica presente en muchos tipos de tumores. Por lo tanto, los investigadores sugieren que el papel de TRIM37 como regulador del número de centrosomas puede ser clave en la formación de tumores en pacientes con síndrome de Mulibrey. Pero, ¿cuáles son los mecanismos moleculares que conectan TRIM37 con la formación de nuevos centrosomas? Para responder a esta pregunta, el estudio recurre a técnicas de biología molecular y biología celular. Para caracterizar los mecanismos por los que estos nuevos centrosomas se forman sin control en células que carecen de TRIM37, los investigadores utilizaron líneas celulares humanas que pueden cultivarse fácilmente en el laboratorio y, a su vez, pueden modificarse con técnicas de edición genómica Crispr/Cas9 o con ARN interferencia (células RPE-1 y HeLa).
El uso de estas técnicas ha revelado cómo la ausencia de TRIM37 activa la formación de centrosomas a través de una vía de formación de centrosomas no descrita hasta ahora que depende de las proteínas Centrobin, PLK4, HsSAS -6 y PLK1. La falta de TRIM37 induce la formación de estructuras Centrobin y PLK4 que sirven como plataforma para la producción de centrosoma descontrolada.
Los resultados de este estudio contribuyen a una mejor comprensión de los mecanismos moleculares implicados en el síndrome de Mulibrey y abren la puerta a la puerta a la búsqueda de tratamientos personalizados para pacientes con síndrome de Mulibrey que desarrollan patologías tumorales. En el futuro, los autores planean investigar si el mecanismo molecular involucrado en la formación de centrosomas adicionales juega un papel clave en otros tipos de tumores.
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Nueva forma de atacar algunas células cancerosas que se dividen rápidamente, sin dañar las células sanas Más información: Fernando R Balestra et al, TRIM37 previene la formación de ensamblajes de proteínas centrolares mediante la regulación de Centrobin, eLife (2021). DOI: 10.7554/eLife.62640 Información de la revista: eLife
Proporcionado por la Universidad de Sevilla Cita: Una proteína faltante promueve la inestabilidad genética en pacientes con síndrome de Mulibrey (2021, 26 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-protein-genetic-instability-patients-mulibrey.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.