‘Atasco de grasa’ en la célula: nuevos conocimientos sobre la enfermedad cerebral Niemann-Pick tipo C

Niemann-Pick tipo C. Crédito: http://www.aviseanalytics.com/

En la revista Nature Communications, los científicos del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE) informan nuevos hallazgos sobre los mecanismos de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC). Este raro trastorno cerebral se manifiesta principalmente en la infancia e incluye síntomas neurológicos y psiquiátricos graves. Los investigadores dirigidos por la Dra. Sabina Tahirovic ahora han encontrado evidencia de que la NPC está asociada con la neuroinflamación en una etapa temprana y que esta condición se desencadena por un transporte de lípidos intracelulares deficiente. Además, identificaron características patológicas en la sangre de los individuos afectados que, en el futuro, podrían ayudar a monitorear mejor el curso de la enfermedad y la respuesta a la terapia.

El NPC es un trastorno metabólico hereditario raro. En Alemania, se estima que afecta a varios cientos de personas. En estos individuos, las moléculas de grasa conocidas como lípidos se acumulan en sus cerebros y otros órganos como el hígado. Las consecuencias son graves y van desde psicosis, ataques epilépticos, trastornos del movimiento y la coordinación hasta deterioro cognitivo y demencia. «El NPC se manifiesta principalmente en la infancia», dijo la Dra. Sabina Tahirovic, líder del grupo de investigación en el sitio de DZNE en Munich. «Las terapias actuales pueden aliviar un poco los síntomas, pero no pueden detener de manera sostenible la progresión de la enfermedad. Muchos pacientes afectados por NPC mueren antes de llegar a la edad adulta».

Inflamaciones tempranas

La NPC es causada por defectos en uno de dos genes: NPC1 y NPC2. Ambos son esenciales para el reciclaje de lípidos y el cerebro es particularmente sensible a tales defectos. En NPC, las células cerebrales se sobrecargan con colesterol y otros lípidos, lo que provoca disfunciones y, a largo plazo, la muerte de las neuronas. Las células inmunitarias del cerebro, la microglía, también se ven afectadas por la enfermedad. La microglía desencadena procesos inflamatorios; los expertos se refieren a esto como neuroinflamación. «Hasta ahora, se consideraba que la reacción de la microglía ocurría en las últimas etapas de la enfermedad. Ahora hemos encontrado que la neuroinflamación ocurre antes que la pérdida neuronal», explicó Tahirovic. «Por lo tanto, los procesos inflamatorios no son necesariamente una respuesta al daño neuronal, como se anticipó. La inflamación comienza antes y parece contribuir a la progresión de la enfermedad». Los hallazgos del equipo de Tahirovic se basan en estudios en ratones con el gen NPC1 defectuoso. En particular, en los humanos, alrededor del 95 % de los casos de NPC se deben a fallas en este gen.

Fuera de control

La microglía tiene una función protectora que incluye la limpieza de la basura celular. Sin embargo, los científicos de Munich descubrieron que las células inmunitarias se comportaban de forma demasiado agresiva. «La microglía parecía estar fuera de control y era más probable que hiciera daño que bien. En nuestros experimentos, mostraron una tendencia a inhalar material celular de manera demasiado ambiciosa», dijo Tahirovic. En su búsqueda de las causas de este mal comportamiento, los investigadores observaron más de cerca los procesos dentro de las células, con resultados sorprendentes. «Hasta ahora, se ha asumido que la acumulación de lípidos en NPC perjudica la maquinaria de degradación. Sin embargo, nuestros estudios apuntan a problemas de transporte. Esto significa que los lípidos bien podrían degradarse, pero en el camino se atascan en un atasco de tráfico molecular», dijo el investigador de Munich.

Muestras de sangre de pacientes

Además de estos estudios en ratones, el equipo de Tahirovic también examinó muestras de sangre de pacientes con NPC. Gracias a una colaboración con el Departamento de Neurología de la Ludwig-Maximilians-Universitt Mnchen, los investigadores pudieron analizar la sangre de un total de siete pacientes. «Este es un número bastante grande porque el NPC es muy raro», dijo Tahirovic. «La microglía humana es de difícil acceso; esto requeriría tomar tejido cerebral. Es por eso que analizamos los glóbulos blancos, específicamente los llamados macrófagos, parientes cercanos de la microglía».

Biomarcadores potenciales

Se encontraron numerosas similitudes entre los macrófagos de pacientes y la microglía de ratones con patología similar a NPC, tanto en términos de características moleculares como de comportamiento fagocítico agresivo. «Los macrófagos parecen reflejar características clave de la microglía. Si también responden de manera similar a las terapias como la microglía, podrían ser útiles como biomarcadores», dijo Tahirovic. «Esto ampliaría el conjunto de herramientas existente. Porque actualmente, monitorear la progresión de la enfermedad de NPC y la respuesta a los tratamientos se limita esencialmente a observar los síntomas clínicos».

Terapias combinadas

Enfoques actuales para tratar NPC tienen como objetivo reducir la cantidad de lípidos en las células. «En general, esto tiene sentido, porque la sobrecarga de lípidos desencadena la enfermedad. Sin embargo, nuestros resultados enfatizan la relevancia de los procesos inflamatorios. La combinación de reducción de lípidos y modulación de la respuesta inmune también debe considerarse en el desarrollo de la terapia», dijo Tahirovic.

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Las vías auditivas del tronco encefálico no se desarrollan correctamente sin microglia Más información: La pérdida de NPC1 mejora la captación fagocítica y afecta el tráfico de lípidos en la microglia, Alessio Colombo et al., Nature Communications ( 2021), DOI: 10.1038/s41467-021-21428-5 Información de la revista: Nature Communications

Proporcionado por el Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas Cita: ‘Fat jam’ in the cell: New insights into the brain disease Niemann-Pick type C (24 de febrero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-fat-cell-insights-brain-disease. html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.