Los organoides pulmonares y cerebrales humanos responden de manera diferente a la infección por SARS-CoV-2 en pruebas de laboratorio

Investigadores de la Facultad de Medicina de UC San Diego encontraron una infección por SARS-CoV-2 aproximadamente 10 veces mayor (verde) en organoides pulmonares (izquierda), en comparación a organoides cerebrales (derecha). Crédito: Ciencias de la Salud de UC San Diego

COVID-19, la enfermedad causada por el coronavirus pandémico SARS-CoV-2, se considera principalmente como una infección respiratoria. Sin embargo, el virus también se ha dado a conocer por afectar otras partes del cuerpo de maneras que no se conocen bien, a veces con consecuencias a más largo plazo, como arritmia cardíaca, fatiga y «niebla mental».

Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego están utilizando organoides derivados de células madre, pequeñas bolas de células humanas que se ven y actúan como miniórganos en un plato de laboratorio para estudiar cómo el virus interactúa con varios sistemas de órganos y para desarrollar terapias para bloquear la infección.

«Estamos descubriendo que el SARS-CoV-2 no infecta todo el cuerpo de la misma manera», dijo Tariq Rana, Ph.D., profesor y jefe de la División de Genética en el Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de UC San Diego y el Centro de Cáncer Moores. «En diferentes tipos de células, el virus desencadena la expresión de diferentes genes y vemos diferentes resultados».

El equipo de Rana publicó sus hallazgos el 11 de febrero de 2021 en Stem Cell Reports.

Como muchos órganos, los organoides pulmonares y cerebrales del equipo producen las moléculas ACE2 y TMPRSS2, que se asientan como picaportes en las superficies exteriores de las células. El SARS-CoV-2 agarra estos picaportes con su proteína espiga como un medio para ingresar a las células y establecer la infección.

Rana y su equipo desarrollaron una versión no infecciosa de pseudovirus del SARS-CoV-2 y la etiquetaron con proteína fluorescente verde, o GFP, una molécula brillante derivada de las medusas que ayuda a los investigadores a visualizar el funcionamiento interno de las células. La etiqueta fluorescente les permitió cuantificar la unión de la proteína de punta del virus a los receptores ACE2 en organoides de pulmón y cerebro humanos, y evaluar las respuestas de las células.

El equipo se sorprendió al ver aproximadamente 10 veces más Receptores ACE2 y TMPRSS2 y, en consecuencia, una infección viral mucho mayor en los organoides pulmonares, en comparación con los organoides cerebrales. El tratamiento con proteína de punta viral o inhibidores de TMPRSS2 redujo los niveles de infección en ambos organoides.

«Vimos puntos de fluorescencia en los organoides del cerebro, pero fueron los organoides del pulmón los que realmente se iluminaron», dijo Rana.

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Además de las diferencias en los niveles de infectividad, los organoides de pulmón y cerebro también diferían en sus respuestas al virus. Los organoides pulmonares infectados con SARS-CoV-2 bombearon moléculas destinadas a convocar la ayuda del sistema inmunológico: interferones, citocinas y quimiocinas. Los organoides cerebrales infectados, por otro lado, aumentaron su producción de otras moléculas, como TLR3, un miembro de la familia de receptores tipo toll que juega un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata

Rana explicó que, si bien al principio podría parecer que la reacción del organoide cerebral es solo otra forma de respuesta inmune, esas moléculas también pueden ayudar en la muerte celular programada. El equipo de Rana observó previamente una respuesta similar de las células cerebrales al virus Zika, una infección conocida por obstaculizar el desarrollo del cerebro neonatal.

«La forma en que vemos que las células cerebrales reaccionan al virus puede ayudar a explicar algunos de los efectos neurológicos informados por pacientes con COVID-19», dijo Rana.

Por supuesto, los organoides no son réplicas exactas de los órganos humanos. Carecen de vasos sanguíneos y células inmunes, por ejemplo. Pero proporcionan una herramienta importante para estudiar enfermedades y probar terapias potenciales. Según Rana, los organoides imitan la condición humana del mundo real con mayor precisión que las líneas celulares o los modelos animales que han sido diseñados para sobreexpresar ACE2 y TMPRSS2 humanos.

«En los animales que sobreexpresan los receptores ACE2, usted veo que todo se ilumina con una infección, incluso el cerebro, por lo que todos piensan que esta es la situación real», dijo Rana. «Pero descubrimos que probablemente ese no sea el caso».

Además de su trabajo con el pseudovirus, el equipo validó sus hallazgos aplicando SARS-CoV-2 infeccioso y vivo a organoides pulmonares y cerebrales en un Biosafety Laboratorio de nivel 3, una instalación especialmente diseñada y certificada para estudiar microbios de alto riesgo de manera segura.

Ahora, Rana y sus colaboradores están desarrollando inhibidores del SARS-CoV-2 y probando qué tan bien funcionan en modelos organoides derivados de personas de un variedad de antecedentes raciales y étnicos que representan a la diversa población de California. Recientemente recibieron nuevos fondos del Instituto de Medicina Regenerativa de California para apoyar el trabajo.

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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Shashi Kant Tiwari et al. Revelando la infección por SARS-CoV-2 específica de tejido y las respuestas del huésped utilizando organoides pulmonares y cerebrales derivados de células madre humanas, Stem Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.02.005 Información de la revista: Stem Cell Reports

Proporcionado por la Universidad de California – San Diego Cita: Organoides de pulmón y cerebro humano responden de manera diferente a la infección por SARS-CoV-2 en pruebas de laboratorio (24 de febrero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-human-lung-brain-organoids- differently.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.