Desvelado un novedoso mecanismo de resistencia a la inmunoterapia dirigida a HER2
Joaquín Arribas, codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del VHIO, Profesor ICREA, Investigador CIBERONC, Director del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM). Crédito: VHIO
La inmunoterapia sigue demostrando ser prometedora para combatir de forma más eficaz varios tipos de tumores. Muchas estrategias actuales se enfocan en asegurar la entrega eficiente de células citotóxicas activas directamente a los tumores. Se cree que una vez que los linfocitos se unen a las células cancerosas, las destruirán infaliblemente, siempre que los mecanismos inhibidores estén bajo control.
Los resultados de un estudio publicado en Nature Communications ahora revelan cómo las células cancerosas escapan a la muerte por parte de los linfocitos a través de la interrupción de la señalización del interferón-gamma. En coautoría de Enrique J. Arenas y Alex Martnez-Sabadell, becario posdoctoral y estudiante graduado, respectivamente, del Grupo de Factores de Crecimiento de Joaquín Arribas en VHIO, sus hallazgos son prometedores para potenciar futuras terapias inmunológicas contra tumores sólidos.
Los esfuerzos de investigación globales que se centran en las terapias que involucran a las células T, los anticuerpos biespecíficos de células T (TCB) y los receptores de antígenos quiméricos (CAR), están aumentando las expectativas para el tratamiento más eficaz del cáncer.
«Si bien estos enfoques basados en el sistema inmunitario ya han sido aprobados para el tratamiento de algunas neoplasias malignas hematológicas, no muestran eficacia en estudios clínicos con tumores sólidos. Esta falla se ha asociado anteriormente con la incapacidad de las células T para atacar con éxito las células cancerosas Hasta ahora, se ha informado poco sobre los mecanismos adoptados por los tumores que les permiten resistir el ataque de las células T. Este ha sido el foco de nuestra presente investigación», dijo Joaquín Arribas, co-Programa Dire ctor de Investigación Preclínica y Traslacional del VHIO, Catedrático ICREA, Investigador CIBERONC, Director del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y Autor de Correspondencia de este estudio.
Continúa: «Hay varias estrategias diferentes ahora está siendo implementado por la comunidad de investigación del cáncer para superar estos mecanismos de resistencia. Nuestro objetivo era ir un paso más allá al establecer si existen más mecanismos que permitan a las células cancerosas superar la avalancha de linfocitos específicos».
Usando líneas celulares impulsadas por HER2 y PDX, y un TCB y CAR dirigidos a HER2, Los investigadores ahora han desenmascarado un nuevo mecanismo de resistencia a las células T redirigidas. Específicamente, han descubierto que incluso cuando las células citotóxicas activas se administran con éxito a las células tumorales, estas últimas adoptan una estrategia para evitar su eliminación por parte de los linfocitos. la interrupción de la señalización del interferón-gamma confiere resistencia y, por lo tanto, promueve la progresión de la enfermedad.
El interferón-gamma (IFN-) es una citoquina que asume un papel importante en la inducción y modulación de una serie de respuestas inmunitarias. «Actúa como un interruptor que controla la muerte celular. Ciertas células cancerosas aprenden a desactivar esta vía y así sobrevivir al ataque de los linfocitos. En la actualidad, no existe una manera fácil de aplicar este descubrimiento en la práctica clínica. Es decir, para identificar de manera efectiva a aquellos pacientes que tienen esta vía desactivada. Esto representa un próximo paso en nuestra investigación; para desarrollar un método simple para poder hacerlo», señaló el coautor Enrique J. Arenas.
Una investigación anterior dirigida por Joaquín Arribas publicada en Science Translational Medicine (2018) mostró que el p95HER2 -El anticuerpo biespecífico de células T puede guiar con éxito a los linfocitos directamente a las células cancerosas para su eliminación selectiva. Esta entrega directa se logró gracias a la proteína p95HER2, que solo se encuentra en las células tumorales. Representa una nueva vía terapéutica y una nueva esperanza para los pacientes que tienen dejó de responder a las terapias actuales, este nuevo enfoque basado en el sistema inmunitario se puede utilizar para combatir ciertos tipos de cáncer de mama HER2+ a través de su orientación exclusiva a las células cancerosas.
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores esperan lanzar un nuevo estudio clínico ensayo en 2024-25 para avanzar aún más en la orientación de CAR-T en el cáncer de mama «. Impulsados por nuestros descubrimientos, nuestro objetivo es evaluar con mayor precisión a los pacientes para inscribirlos en este estudio clínico, predecir mejor cuándo ocurrirá la resistencia y desarrollar s estrategias para superar los mecanismos que gobiernan esta resistencia”, concluye Joaquín Arribas.
Esta presente investigación, publicada hoy en Nature Communications, ha contado también con la experiencia y colaboración de investigadores pertenecientes al Programa Integral de Cáncer de la Fundación VHIO-BBVA Inmunoterapia e Inmunología (CAIMI), y contó con la financiación recibida de la Asociación Española contra el Cáncer (Asociación Española contra el CáncerAECC), la Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama (BCRF) y el Instituto de Salud Carlos III (Instituto de Salud Carlos IIIISCIII).
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Anticuerpo biespecífico de linfocitos T para la eliminación inmunomediada de células de cáncer de mama HER2+ Más información: Enrique J. Arenas et al, Resistencia de células cancerosas adquiridas a anticuerpos biespecíficos de linfocitos T y CAR T dirigido a HER2 a través de la modulación descendente JAK2, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-21445-4 Información de la revista: Nature Communications , Science Translational Medicine
Proporcionado por Vall d’Hebron Institute of Oncology Cita: The presentación de un nuevo mecanismo de resistencia a la inmunoterapia dirigida a HER2 (23 de febrero de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2021-02-unveiling-mechanism-resistance-immunotherapy-her2.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.