Tres antibióticos de uso prolongado podrían ofrecer una alternativa a los adictivos analgésicos opioides
Esta ilustración muestra la resolución del nivel atómico del antibiótico de tetraciclina unido al receptor EphB1. Crédito: UT Southwestern Medical Center
Tres antibióticos de décadas de antigüedad administrados juntos pueden bloquear un tipo de dolor desencadenado por daño nervioso en un modelo animal, informan investigadores de UT Southwestern. El hallazgo, publicado hoy en línea en PNAS, podría ofrecer una alternativa a los analgésicos a base de opioides, medicamentos recetados adictivos que son responsables de una epidemia de abuso en los EE. UU.
Más de 100 millones de estadounidenses padecen dolor crónico y una cuarta parte de estos experimentan dolor a diario, una carga que cuesta aproximadamente $600 mil millones en salarios perdidos y gastos médicos cada año. Para muchos de estos pacientes, aquellos con cáncer, diabetes o trauma, por ejemplo, su dolor es neuropático, lo que significa que es causado por daño a los nervios sensibles al dolor.
Para tratar el dolor crónico, las recetas de analgésicos opioides han aumentado exponencialmente desde entonces. a fines de la década de 1990, lo que provocó un aumento en el abuso y las sobredosis. A pesar de la necesidad desesperada de analgésicos más seguros, el desarrollo de un nuevo fármaco recetado suele llevar más de una década y más de 2000 millones de dólares, según un estudio realizado por el Tufts Center for the Study of Drug Development, explica el líder del estudio, Enas S. Kandil, MD, profesor asociado de anestesiología y manejo del dolor en UTSW.
En busca de una alternativa a los opioides, Kandil y sus colegas de UT Southwestern, incluidos Hesham A. Sadek, MD, Ph.D., profesor de medicina interna, biología molecular y biofísica; Mark Henkemeyer, Ph.D., profesor de neurociencia; Mahmoud S. Ahmed, Ph.D., instructor de medicina interna; y Ping Wang, Ph.D., investigador postdoctoral, exploraron el potencial de los medicamentos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
El equipo se centró en EphB1, una proteína que se encuentra en la superficie de las células nerviosas. , que Henkemeyer y sus colegas descubrieron durante su formación posdoctoral hace casi tres décadas. La investigación ha demostrado que esta proteína es clave para producir dolor neuropático. Los ratones modificados genéticamente para eliminar todo el EphB1 no sienten dolor neuropático, explica. Incluso los ratones con la mitad de la cantidad habitual de esta proteína son resistentes al dolor neuropático, lo que sugiere la promesa de EphB1 como objetivo de los medicamentos para aliviar el dolor. Desafortunadamente, ningún fármaco conocido inactiva EphB1.
Al explorar más este ángulo, Ahmed usó modelos informáticos para escanear una biblioteca de fármacos aprobados por la FDA y probar si sus estructuras moleculares tenían la forma y la química correctas para unirse a EphB1. Su búsqueda arrojó tres tetraciclinas, miembros de una familia de antibióticos utilizados desde la década de 1970. Estos medicamentos, demeclociclina, clortetraciclina y minociclina, tienen una larga historia de uso seguro y efectos secundarios mínimos, dice Ahmed.
Para investigar si estos medicamentos podrían unirse e inactivar EphB1, el equipo combinó la proteína y estos medicamentos en petri platos y midió la actividad de EphB1. Efectivamente, cada uno de estos medicamentos inhibió la proteína en dosis relativamente bajas. Usando cristalografía de rayos X, Wang imaginó la estructura de EphB1 con clortetraciclina, mostrando que el fármaco encaja perfectamente en un bolsillo en el dominio catalítico de la proteína, una porción clave necesaria para que EphB1 funcione.
En tres ratones diferentes modelos de dolor neuropático, las inyecciones de estos tres fármacos en combinación atenuaron significativamente las reacciones a los estímulos dolorosos como el calor o la presión, y el triplete logró un mayor efecto a dosis más bajas que cada fármaco individualmente. Cuando los investigadores examinaron los cerebros y las médulas espinales de estos animales, confirmaron que EphB1 en las células de estos tejidos había sido inactivado, la causa probable de su resistencia al dolor. Una combinación de estos medicamentos también podría mitigar el dolor en humanos, la próxima etapa de esta investigación, dice Kandil.
«A menos que encontremos alternativas a los opioides para el dolor crónico, seguiremos viendo una espiral en la epidemia de opiáceos», dice. «Este estudio muestra lo que puede suceder si reúne a científicos y médicos con diferentes experiencias de diferentes orígenes. Estamos abriendo la ventana a algo nuevo».
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El parche posquirúrgico libera un analgésico no opioide directamente en la herida Más información: Mahmoud S. Ahmed el al., «Identificación de combinaciones de tetraciclina como inhibidores de la tirosina quinasa EphB1 para el tratamiento del dolor neuropático», PNAS (2021). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2016265118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por UT Southwestern Medical Center Cita : Tres antibióticos de larga duración podrían ofrecer una alternativa a los analgésicos opioides adictivos (22 de febrero de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-longtime-antibiotics-alternative-addictive-opioid.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.