Las tasas más altas de mutación por sí solas no son las culpables de las enfermedades relacionadas con la edad
Fig. 1: cargas de SBS e ID en criptas intestinales normales y neoplásicas de individuos con mutaciones de línea germinal POLE o POLD1. a, Carga de mutación de todo el genoma por individuo, con la mutación específica de la línea germinal indicada en la parte superior y codificada por colores (azul, rojo, verde y púrpura indican POLE L424V, POLD1 S478N, POLD1 L474P y POLD1 D316N, respectivamente). Para los diagramas de caja y patillas, la línea central, la caja y las patillas representan la mediana, el rango intercuartil (IQR) del primer al tercer cuartil y 1.5IQR, respectivamente. b, carga media de SBS frente a la edad, que muestra líneas de regresión para las cuatro mutaciones diferentes de la línea germinal. La relación entre la edad y la carga de SBS en individuos normales se indica con la línea discontinua. c, carga de ID de todo el genoma por individuo. d, Relación entre edad y carga de DI. e, tasa de DI (por año) versus tasa de SBS (por año); la cruz indica la tasa de SBS e ID en individuos normales. f, carga de ID y SBS en muestras adenomatosas de individuos con mutaciones POLE/POLD1. El cuadro gris indica el rango de carga de mutaciones en las criptas intestinales normales de individuos con mutaciones POLE/POLD1. Crédito: DOI: 10.1038/s41588-021-00930-y
Una nueva investigación que explora las teorías del envejecimiento ha encontrado que es poco probable que las pequeñas mutaciones que se acumulan en el ADN sean totalmente responsables de este proceso.
La investigación, una colaboración entre el Instituto Wellcome Sanger, la Universidad de Birmingham, la Universidad de Edimburgo y otros, descubrió que las células y los tejidos humanos pueden acumular muchas más mutaciones de las que normalmente están presentes, sin que el cuerpo muestre las características asociadas con el envejecimiento.
El nuevo estudio, publicado hoy (30 de septiembre) en Nature Genetics, comparó el ADN tomado de personas con mutaciones hereditarias en genes implicados en la replicación del ADN con ADN de personas que tienen versiones normales de estos genes. El objetivo de los investigadores era comprender el impacto de la replicación defectuosa del ADN en el riesgo de cáncer y las características asociadas con el envejecimiento. Los resultados sugieren que es poco probable que la acumulación de mutaciones en las células normales sea el único factor en el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad, lo que se suma al debate en curso sobre las causas del envejecimiento.
Uno de los actuales Los modelos de envejecimiento sugieren que la acumulación de mutaciones en el ADN de las células sanas da como resultado los cambios que vemos a medida que el cuerpo envejece. El modelo se basa en la observación de que las mutaciones se acumulan en las células normales a lo largo de la vida, y teoriza que la mayor cantidad de mutaciones en las personas mayores en comparación con las personas más jóvenes deteriora la función de los genes y altera la función celular, lo que en última instancia conduce a enfermedades de la vejez y las características visibles típicamente asociadas con el envejecimiento.
Sin embargo, esta nueva investigación muestra que las células y los tejidos humanos pueden funcionar aparentemente normalmente con muchas más mutaciones de las que normalmente están presentes, lo que sugiere que el envejecimiento puede no deberse a la acumulación solo de estos tipos de mutaciones.
La replicación del ADN es necesaria para duplicar el ADN en una célula lista para la división celular. Se trata de crear una copia completa y sin errores del genoma humano a partir de la hebra existente, y se lleva a cabo con una precisión muy alta en células sanas normales mediante proteínas llamadas polimerasas de ADN. Cuando las polimerasas de ADN tienen una mutación que hace que sean defectuosas, se producen más errores de ADN, o pequeñas mutaciones, que se acumulan con todas y cada una de las replicaciones celulares.
En este estudio, investigadores del Instituto Wellcome Sanger (incluido el equipo de Cancer Grand Challenges Mutographs), la Universidad de Birmingham y la Universidad de Edimburgo, aplicaron técnicas de vanguardia desarrolladas recientemente para secuenciar el ADN de células y tejidos normales de pacientes que han heredado versiones mutadas de los genes de la ADN polimerasa, POLE y POLD1.
Al comparar muestras de tejido con individuos no afectados, encontraron que los tejidos normales de aquellos que tenían una ADN polimerasa defectuosa tenían tasas de mutación elevadas. Sin embargo, estos participantes del estudio no mostraron características de envejecimiento de aparición temprana o enfermedades relacionadas con la edad a pesar de haber acumulado un número de mutaciones que les habría hecho tener cientos de años en términos de su «edad mutacional». de ciertos tipos de cáncer, la investigación muestra que las células pueden acumular muchas mutaciones y no mostrar características asociadas con el envejecimiento, lo que desafía el modelo actual.
Por lo tanto, se necesita más investigación para comprender los procesos biológicos que subyacen al envejecimiento.
«Al centrarnos en las personas que tienen un mayor riesgo conocido de cáncer, descubrimos que la mayoría o potencialmente todas las células de estas personas tienen una mayor carga de mutaciones. Nos sorprendió ver que células normales y aparentemente sanas podían tolerar tantas mutaciones. Esta investigación nos ha dado una idea de las posibles razones de su mayor riesgo de cáncer y también ofrece una ventana inmensamente valiosa al proceso de envejecimiento. Nuestra investigación muestra que una mayor carga mutacional no parece dar lugar a signos y características de aparición temprana que normalmente asociamos con el envejecimiento. Si bien otros tipos de mutaciones podrían desempeñar un papel, sugiere que hay un proceso más complejo detrás del envejecimiento que la acumulación de mutaciones por sí sola», dice el Dr. Phil Robinson, coautor principal y becario de doctorado clínico Wellcome en el Wellcome Sanger Institute.
«Conocer el impacto de las diferentes mutaciones de la polimerasa en el material genético de las células es crucial si queremos comprender completamente el riesgo de que los pacientes con estas mutaciones desarrollen ciertos tipos de cáncer y enfermedades relacionadas con la edad. Al mostrar que las células sanas pueden contener tantas mutaciones como algunas células cancerosas, enfatiza que hay más factores que hacen que una célula sea cancerosa que la carga mutacional. Ahora se necesita más investigación para comprender cómo nuestros hallazgos se ajustan a lo que ya sabemos sobre los síndromes hereditarios que hacen que una persona sea más susceptible al cáncer, y si hay alguna forma de ayudar a mantener el riesgo de desarrollar la enfermedad lo más bajo posible», dice el Dr. Claire Palles, coautora y becaria de Birmingham en el Instituto de Cáncer y Ciencias Genómicas de la Universidad de Birmingham.
«El equipo de Cancer Grand Challenges Mutographs está logrando un progreso increíble para ayudarnos a comprender mejor los roles Las mutaciones juegan en el desarrollo del tumor. Pero como muestra este estudio, el alcance del trabajo del equipo va más allá del cáncer y nos está ayudando a comprender más sobre las mutaciones en el tejido normal e incluso los procesos de envejecimiento», dice el Dr. David Scott, director de Cancer Grand Challenges en Cancer Research UK. .
«Comprender por qué envejecen nuestras células y los mecanismos detrás del envejecimiento puede ayudarnos a encontrar nuevas formas de protegernos contra las enfermedades relacionadas con la edad. Esta investigación indica que es poco probable que la acumulación de mutaciones durante el transcurso de la vida, por sí sola, explique la constelación de características que denominamos envejecimiento. Por lo tanto, se requieren más estudios para comprender qué cambios que ocurren en las células durante la vida causan los comportamientos asociados con el envejecimiento», dijo el profesor Sir Mike Stratton, autor principal y director del Instituto Wellcome Sanger.
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células vinculadas a mutaciones genéticas en la médula ósea y el tabaquismo /s41588-021-00930-y
Jan Vijg et al, Mecanismos patogénicos de la mutación somática y el mosaico del genoma en el envejecimiento, Cell (2020). DOI: 10.1016/j.cell.2020.06.024 Información de la revista: Nature Genetics , Cell