Policía bueno, policía malo: ¿Qué puede decirnos el pez cebra sobre las relaciones inmuno-cáncer?

Células tumorales humanas (en azul) siendo eliminadas por macrófagos (rosa/amarillo) en el pez cebra. Crédito: Vanda Pvoa, Fundación Champalimaud

La investigadora del cáncer Rita Fior usa el pez cebra para estudiar el cáncer humano. Aunque esto puede parecer una combinación improbable, su trabajo muestra una gran promesa con las próximas aplicaciones en medicina personalizada.

El principio básico del enfoque de Fior se basa en el trasplante de células cancerosas humanas en docenas de larvas de pez cebra. Luego, los peces sirven como «tubos de ensayo vivientes», sujetos en los que se pueden probar tratamientos como los medicamentos de quimioterapia para revelar cuál funciona mejor. El ensayo es rápido y produce una respuesta en cuatro cortos días.

Hace algunos años, cuando Fior estaba desarrollando este ensayo, notó algo curioso. «La mayoría de las células tumorales humanas se injertaron con éxito en los peces, pero algunos tumores no. Simplemente desaparecieron en uno o dos días. Sin embargo, cuando traté a los peces trasplantados con quimioterapia, estos tumores no desaparecieron. Se injertaron mucho más», recuerda.

Esta observación aparentemente paradójica desencadenó una nueva hipótesis de trabajo. «La quimioterapia suprime el sistema inmunológico», explica Fior. «Si el tumor es rechazado en condiciones normales, pero prospera en animales inmunodeprimidos, esto apunta hacia una nueva explicación: el sistema inmunitario de los peces está destruyendo activamente las células cancerosas. Mientras que en las que se implantan bien, el tumor puede suprimir el sistema inmunológico de los peces».

Poco después, Fior, junto con Vanda Povoa, una estudiante de doctorado en su laboratorio en el Centro Champalimaud para lo Desconocido en Portugal, emprendió un nuevo proyecto de investigación. Sus principales conclusiones, publicadas hoy en la revista Nature Communications, avanzan en la comprensión de cómo las interacciones entre el cáncer y la inmunidad pueden conducir a la resistencia a la inmunoterapia y al crecimiento tumoral. A largo plazo, estos resultados pueden contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos y diagnósticos.

Buen policía

Después de esta observación fortuita, los investigadores comenzaron a investigar sistemáticamente por qué ciertos tumores se eliminan mientras otros sobreviven. Se centraron en un par de células de cáncer colorrectal humano que se derivaron del mismo paciente pero que mostraban estos comportamientos contrastantes. Uno se derivó del tumor primario y fue rechazado constantemente por los peces, mientras que el otro se derivó de una metástasis en los ganglios linfáticos pero se implantó de manera muy eficiente.

Comenzaron por caracterizar las células inmunitarias que fueron convocadas al tumor. sitio. Específicamente, se enfocaron en las células de un subsistema llamado sistema inmunitario innato.

«Al contrario del pez cebra maduro, las larvas solo tienen inmunidad innata, que es la primera línea de defensa del cuerpo. Esto ofrece un punto de vista para estudiar el papel de las células inmunitarias innatas en el cáncer, que no se comprende muy bien», explica Fior.

El equipo procedió a cuantificar la cantidad y el tipo de células inmunitarias innatas en el microambiente tumoral. El tumor primario [que es rechazado] estaba repleto de células inmunitarias innatas. Pero, en contraste, el tumor metastásico bien implantado mostró un número muy escaso de células inmunitarias innatas.

Células tumorales humanas (verde) siendo eliminadas por macrófagos (rojo) y neutrófilos (rosa). Crédito: Rita Fior, Fundación Champalimaud

Este resultado indica que la corazonada de los investigadores era correcta. Pero para estar seguros, tuvieron que reducir artificialmente la cantidad de células inmunitarias innatas en los peces utilizando enfoques genéticos y químicos selectivos. Como era de esperar, esta manipulación evitó que las células fueran rechazadas.

Juntos, estos resultados muestran un papel claro del sistema inmunitario innato en la eliminación de las células tumorales. Pero si el sistema inmunitario es tan bueno para deshacerse de las células cancerosas «frescas» del tumor primario, ¿por qué ocurriría la metástasis?

Policía malo

«La razón es que la relación entre el cáncer y el sistema inmunitario está lejos de ser estático», dice Fior. «Al principio, las células cancerosas pueden simplemente tratar de esconderse del sistema inmunitario. Pero con el tiempo, aprenden a confundir y finalmente corromper a las células inmunitarias. Esta evolución ocurre a través de un proceso dinámico llamado inmunoedición. Si el proceso tiene éxito, las células dañadas las células comienzan a respaldar el tumor de muchas maneras, incluido el envío de otras células inmunitarias que podrían vencer al tumor».

¿Es el sistema inmunitario innato per se capaz de realizar la inmunoedición del cáncer? «Nuestros resultados muestran que sí, de hecho lo hace. Este es el segundo estudio, que sepamos, que muestra este fenómeno», agrega Povoa.

Los investigadores observaron que las células tumorales no solo reclutan diferentes cantidades de células innatas células inmunitarias, pero también puede cambiar su función. En lugar de combatir el tumor, los macrófagos comenzaron a apoyarlo y protegerlo. De manera alarmante, los investigadores demostraron que esta transformación ocurre muy rápidamente.

«Aunque la mayoría de las células del tumor primario se rechazan en uno o dos días, algunas sobreviven. Cuando trasplantamos este pequeño grupo de sobrevivientes nuevamente al peces, descubrimos que ya habían adquirido capacidades de edición inmunológica. De hecho, se injertaron casi tan bien como las células de tumores metastásicos», dice Povoa.

Los investigadores también compararon el perfil genético de tumores metastásicos y primarios. células tumorales e identificó varias características interesantes. «Ahora tenemos una lista de genes y moléculas candidatas que planeamos estudiar. Esperamos que al identificar el mecanismo por el cual las células cancerosas suprimen y corrompen el sistema inmunitario innato, podremos encontrar formas de bloquear este proceso», agrega Fior. .

Impulsando la inmunoterapia

Impulsados por este emocionante conjunto de resultados, Fior y Povoa están llenos de planes para el futuro. «Hay tantas cosas que podemos hacer», dice Fior. «Por ejemplo, ahora sabemos que nuestro ensayo de pez cebra puede determinar si el entorno del tumor es inmunosupresor en tan solo unos días. Es menos probable que la inmunoterapia sea eficaz en estos casos. Por lo tanto, nuestro ensayo puede volverse útil para ayudar a determinar qué pacientes se beneficiarán principalmente de la inmunoterapia».

Otro ángulo que el equipo está considerando es el desarrollo de nuevos enfoques de inmunoterapia. “La mayoría de los fármacos de inmunoterapia no se basan en la inmunidad innata. Refuerzan otros subsistemas inmunitarios. Pero, como vimos, la inmunidad innata tiene una gran capacidad para combatir el cáncer. Por tanto, identificar los mecanismos que amplifican este efecto nos permitirá idear nuevos potenciales terapias, que podrían combinarse con las existentes para aumentar su eficacia», dice.

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El papel de las células T en la lucha contra el cáncer Más información: Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-21421-y Información del diario: Nature Communications

Proporcionado por Champalimaud Center for the Unknown Cita: Policía bueno, policía malo: ¿Qué ¿Puede el pez cebra hablarnos de las relaciones inmuno-cáncer? (2021, 19 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-good-cop-bad-zebrafish-immune-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.