¿Almacenar grasa o quemarla? Apuntar a una sola proteína activa el interruptor
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A medida que la obesidad se convierte en un problema creciente en todo el mundo, casi triplicándose en la última mitad del siglo, los científicos están tratando de obtener una mejor comprensión de la condición a nivel molecular. Ahora, una nueva investigación dirigida por científicos de UC San Francisco sugiere que una sola proteína podría desempeñar un papel importante en el aumento de peso.
Como se informó en Nature Metabolism el 18 de febrero de 2021, Davide Ruggero, Ph.D., y sus colegas de la UCSF descubrieron que los ratones en los que la actividad de una proteína llamada eIF4E está disminuida, ya sea genética o farmacéuticamente, ganan solo la mitad del peso de otros ratones, incluso si todos los ratones comen una dieta alta en grasas.
«Estos ratones estaban básicamente protegidos del aumento de peso», dijo el autor principal Ruggero, presidente de la familia Helen Diller en Investigación básica del cáncer en UCSF, «y sus hígados eran más saludables y no estaban llenos de gotas de grasa».
La proteína eIF4E desempeña un papel fundamental en el inicio de la síntesis de proteínas y se encuentra en todas las células del cuerpo. Durante el proceso llamado traducción, las hebras de ARN mensajero (ARNm) llevan las instrucciones de producción de proteínas desde los genes hasta los ribosomas, las máquinas celulares en las que se fabrican las proteínas. En organismos que van desde la levadura hasta los mamíferos, eIF4E forma una parte clave de un complejo que se une a una tapa al final de cada hebra de ARNm y guía el ARNm hacia los ribosomas. Por lo tanto, se cree que eIF4E es esencial para la producción de todas las proteínas.
Debido a su importancia, hasta hace poco tiempo, un complemento completo de eIF4E se consideraba esencial para la vida. Pero en 2015, el grupo de investigación de Ruggero hizo el sorprendente descubrimiento de que los ratones modificados genéticamente para portar solo una copia del gen de eIF4E y, por lo tanto, solo la mitad de la cantidad de proteína eIF4E que se encuentra en ratones normales aún podían sintetizar proteínas y desarrollarse normalmente.
Pero el equipo de Ruggero exploró si podría haber efectos más sutiles de la eliminación de eIF4E en ciertas condiciones de vida. En experimentos dirigidos por la ex investigadora postdoctoral de la UCSF, Crystal S. Conn, Ph.D., ahora profesora asistente en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, y actual posdoctorado en el laboratorio de Ruggero, Haojun Yang, Ph.D., el equipo alimentó los ratones modificados con eIF4E recibieron una dieta rica en grasas durante cinco meses. Como se describe en Nature Metabolism, encontraron que los ratones modificados solo ganaron la mitad de peso que sus contrapartes, lo que sugiere que la actividad de eIF4E está involucrada en el almacenamiento de grasa.
«Dirigirse a la traducción del ARNm puede convertirse en una nueva forma de curar obesidad», dijo Yang, coautor del nuevo artículo.
La obesidad se desarrolla cuando una persona consume más energía de la que gasta. En particular, cualquier exceso de grasas en la dieta se deposita en lo que se conoce como gotas de lípidos en órganos como el hígado. En comparación con los hígados de otros ratones alimentados con una dieta rica en grasas, los hígados de los ratones modificados con eIF4E contenían muchas menos gotas de lípidos y más pequeñas. Con estos hallazgos en la mano, el grupo de Ruggero analizó más de cerca cómo eIF4E controla la obesidad.
Alma Burlingame, Ph.D., profesora de química farmacéutica de la UCSF, usó espectrometría de masas para perfilar proteínas tanto en la y ratones modificados. A partir de estos datos, los investigadores descubrieron que muchas de las proteínas presentes en los ratones modificados con eIF4E no solo reducían el almacenamiento de lípidos en el hígado, sino que también aumentaban el metabolismo de los lípidos, esencialmente, los ratones podían comer más y también quemar más grasa.
«Si pones cada tipo de ratón en cintas de correr o los haces correr una maratón, los ratones modificados con eIF4E siempre ganarían, podrían seguir adelante porque pueden quemar los lípidos», dijo Ruggero.
En 2012, Ruggero cofundó eFFECTOR Therapeutics, una compañía biofarmacéutica que desarrolla medicamentos contra el cáncer que se enfocan en la traducción. Entre las pequeñas moléculas que ya había desarrollado se encuentra un inhibidor de la traducción llamado eFT508 (tomivosertib). Actualmente en ensayos clínicos para varias formas de cáncer, eFT508 inhibe las acciones de eIF4E.
eFT508 bloquea selectivamente la fosforilación de eIF4E, un mecanismo utilizado por las proteínas para regularse entre sí que funciona de manera efectiva como un interruptor de luz para convertir una proteína «Encendido o apagado.» En el caso de eIF4E, la fosforilación anima a las células a almacenar grasa, mientras que el bloqueo de la fosforilación las anima a quemar grasa como combustible. Como resultado, los ratones tratados con este inhibidor y alimentados con una dieta rica en grasas aumentaron mucho menos de peso que los ratones que recibieron un fármaco de control.
Este mecanismo de quema de grasa recientemente descubierto podría ser atractivo para los atletas que desean aumentar su resistencia, dijo Conn, coautor del artículo de Nature Metabolism.
La obesidad es un factor de riesgo para el cáncer, y los nuevos hallazgos que involucran eIF4E brindan una nueva perspectiva intrigante sobre este vínculo, dijo Ruggero. Él espera que los investigadores investiguen más profundamente el papel de este factor de traducción en la obesidad, el cáncer y la relación entre ambos.
En el futuro, Ruggero también está interesado en estudiar si el inhibidor de traducción eFT508 puede prevenir o tratar otras características de la obesidad, incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico o la HGNA, una forma grave de daño hepático a causa de la obesidad que puede provocar cáncer de hígado.
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El cáncer se bloquea al reducir a la mitad los niveles de proteína que se cree que es «intocable». (2021). DOI: 10.1038/s42255-021-00349-z , dx.doi.org/10.1038/s42255-021-00349-z Información de la revista: Nature Metabolism
Proporcionado por la Universidad de California, San Francisco Cita: ¿Almacenar grasa o quemarla? Dirigirse a una sola proteína cambia el interruptor (2021, 18 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-fat-protein-flips.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.