E. coli genotóxica implicada en causar cáncer colorrectal ‘atrapada en el acto’

La tinción de inmunofluorescencia muestra que la E. coli genotóxica productora de colibactina (verde) causa daños en el ADN (indicado por la presencia de la proteína de reparación del ADN H2AX, blanca) y megalocitosis (agrandamiento anormal de las células) (derecha). Esto no se observa para las células infectadas con una cepa de E. coli mutante (E. coli clbR) que es defectuosa para la síntesis de colibactina (izquierda). Las tinciones de faloidina (roja) para los filamentos de actina de las células y el ADN se muestran en azul. Crédito: Sociedad Max Planck

La bacteria Escherichia coli es miembro constitutivo de la microbiota intestinal humana. Sin embargo, algunas cepas producen una genotoxina llamada colibactina, que está implicada en el desarrollo del cáncer colorrectal. Si bien se ha demostrado que la colibactina deja cambios muy específicos en el ADN de las células huésped que se pueden detectar en las células de cáncer colorrectal, estos tipos de cáncer tardan muchos años en desarrollarse, dejando oscuro el proceso real por el cual una célula normal se vuelve cancerosa. El grupo de Thomas F. Meyer del Instituto Max Planck de Biología de Infecciones en Berlín junto con sus colaboradores ahora han podido «atrapar la colibactina en el acto» de inducir cambios genéticos que son característicos de las células de cáncer colorrectal y causan un fenotipo transformado después de solo pocas horas de infección.

Más de dos tercios de los pacientes con cáncer colorrectal portan cepas de E. coli productoras de colibactina en el intestino y el número de portadores está aumentando en el mundo occidental. Abundan las pruebas epidemiológicas de un vínculo entre ciertas especies bacterianas y algunas formas de cáncer humano, pero sigue siendo difícil proporcionar las pruebas directas necesarias para justificar estrategias de prevención amplias. El equipo de Meyer proporcionó recientemente la primera evidencia definitiva de tal vínculo al identificar la firma genética de las hojas de colibactina en las células huésped y demostrar que se puede detectar en un subgrupo de cánceres colorrectales.

Ahora han avanzado significativamente un paso más allá utilizando organoides para observar la transformación en sí. Esta nueva tecnología hace posible el cultivo de células epiteliales de colon primarias normales en forma de esferas tridimensionales. Estos «mini-órganos» huecos son generados por las células madre adultas que impulsan la rápida renovación de la mucosa colónica. Antes del advenimiento de esta tecnología, los experimentos de infección in vitro requerían líneas celulares que ya estaban parcialmente transformadas y, por lo tanto, no eran adecuadas para recapitular las primeras etapas del desarrollo del cáncer. Para probar si la E. coli productora de colibactina tiene algún efecto duradero en las células huésped, el equipo infectó sus organoides durante tres horas. Esto ya fue suficiente para inducir cambios que son característicos del cáncer colorrectal. Las células infectadas no solo comenzaron a proliferar más rápido de lo normal, sino que un subconjunto de células ya no requería la presencia de proteína Wnt en el medio de cultivo.

El factor de crecimiento impulsa la renovación de células madre

Este «factor de crecimiento» crítico está presente en el entorno que rodea a las células madre en la parte inferior de las glándulas del colon e impulsa su rotación. En condiciones saludables, se evita la proliferación incontrolada de las células tan pronto como abandonan este nicho que contiene Wnt. «Luego dejan de proliferar y asumen funciones digestivas, solo para ser desechadas una vez que alcanzan la superficie, empujadas por el flujo continuo de células que abandonan el nicho de células madre», dice Michael Sigal, uno de los autores principales que recientemente estableció su propio laboratorio en el Hospital Universitario Charit de Berlín para estudiar el fenómeno con mayor detalle. Además, explica: «El mismo fenómeno se puede observar en los cultivos de organoides: requieren la presencia continua de Wnt para seguir creciendo. Sin ella, las células se diferencian y mueren poco después».

Tal independencia del factor de crecimiento , como se observó para los organoides infectados, es una característica de las células de cáncer colorrectal tempranas. La secuenciación de estos organoides reveló que contenían numerosas mutaciones, incluidos grandes cambios estructurales que llevaron a la pérdida, ganancia o reorganización de secciones enteras de cromosomas. «Sorprendentemente, no observamos mutaciones en genes directamente involucrados en la señalización de Wnt, que se sabe que causan cáncer colorrectal en pacientes que heredaron tales mutaciones. En cambio, encontramos mutaciones relacionadas con la señalización de p53», dice Amina Iftekhar, primera autora del nuevo papel. Este importante supresor de tumores se conoce como el «guardián del genoma» y, hasta el momento, solo unos pocos estudios han insinuado la posibilidad de que también pueda afectar la dependencia de Wnt.

Mutaciones en la vía de señalización de p53

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Thomas F. Meyer explica que estos hallazgos encajan bien con la evidencia de grandes programas de secuenciación del cáncer: «Está claro que el cáncer colorrectal puede surgir a través de diferentes mecanismos. En casos provocados por inflamación crónica, como la colitis o la enfermedad de Crohn , donde las cepas de E. coli productoras de colibactina son particularmente prominentes, se encontró que las mutaciones en p53 son un evento temprano». Y los grandes reordenamientos cromosómicos que observaron se encuentran en la mayoría de los casos de cáncer colorrectal.

Según Meyer, esto tiene implicaciones importantes: «Aunque la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal portan E. coli productora de colibactina, nosotros estaban desconcertados por el hecho de que la firma de colibactina solo se puede detectar en una pequeña proporción, hasta el diez por ciento. Nuestros nuevos resultados ahora sugieren que la firma característica es el resultado de la eliminación adecuada de los enlaces cruzados de los sitios dañados en el ADN. este proceso de curación se pone en peligro o la maquinaria de reparación se sobrecarga, en lugar de cambios cromosómicos graves y aberraciones cromosómicas parecen ocurrir cuando las células dañadas intentan superar los enlaces cruzados del ADN.La evidencia de tal reparación fallida es frecuente en los cánceres colorrectales y sugiere que el El efecto cancerígeno de la colibactina puede ser sustancialmente mayor que el diez por ciento de los casos sugeridos solo por la firma».

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Mutaciones del cáncer causadas por toxinas bacterianas prevenibles Más información: Amina Iftekhar et al. Las aberraciones genómicas después de una exposición a corto plazo a E. coli productora de colibactina transforman las células epiteliales del colon primario, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-21162-y Información de la revista: Nature Communications

Proporcionado por Max Planck Society Cita: E. coli genotóxica implicada en causar cáncer colorrectal ‘atrapado en el acto’ (2021, 15 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-genotoxic-coli-implicated-colorrectal-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.