La activación de STING reduce la enfermedad de injerto contra huésped en un modelo de ratón
La ausencia de STING en las células dendríticas aumenta la GVHD después del trasplante de médula ósea, mientras que la adición de STING reduce la gravedad de la GVHD. Las células inmunitarias tienen receptores especializados en su superficie celular que reconocen antígenos: MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) en las células dendríticas y TCR (receptor de células T) en las células T. Cuando la célula T TCR se une al antígeno, la célula T se prepara para encontrar la fuente del antígeno. En el caso de GVHD, son células propias. Cuando las células dendríticas tienen STING más activado, la GVHD se reduce. Los mecanismos biológicos exactos están siendo investigados más a fondo por los investigadores. Crédito: MUSC Hollings Cancer Center
El investigador del MUSC Hollings Cancer Center, Yongxia Wu, Ph.D., identificó una nueva molécula diana en la lucha contra la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD). El trasplante de médula ósea, un tratamiento para ciertos tipos de cáncer de la sangre, se acompaña de GVHD potencialmente mortal en casi el 50 % de los pacientes. Un artículo de enero de 2021 publicado en Cellular and Molecular Immunology reveló que la activación de una molécula llamada STING puede ser un nuevo enfoque para reducir la GVHD.
Xue-Zhong Yu, MD, profesor en el Departamento de Microbiología e Inmunología, se enfoca en comprender los intrincados mecanismos inmunológicos que regulan el desarrollo de GVHD y la actividad antitumoral.
Recientemente, STING (estimulador de interferón genes) ha sido muy estudiado en el contexto del cáncer. Los datos de otros grupos han demostrado que la activación de STING en las células T ayuda a las células inmunitarias a combatir el cáncer. Las células cancerosas son esencialmente una versión «mala» de las propias células del cuerpo y un objetivo apropiado para su sistema inmunológico. Por el contrario, en el caso de la GVHD, las células T luchan contra las propias células «buenas» del cuerpo; en esencia, el cuerpo se ataca a sí mismo. Según los datos anteriores, parecía lógico que una alta activación de STING, aunque buena cuando se trata de cáncer, sería mala en el contexto de la EICH. Los hallazgos de Yu en un modelo de ratón de GVHD confirmaron esta hipótesis. En el modelo de ratón, que se obtuvo del colaborador Chih-Chi Andrew Hu, Ph.D., profesor de Patología y Medicina de Laboratorio del Instituto Wistar, la GVHD fue inducida por trasplante de médula ósea, que modela de cerca el desarrollo de la enfermedad en humanos.
Para comprender cómo se desarrolla la EICH después de un trasplante de médula ósea, se deben considerar dos sistemas inmunitarios: el del donante y el del receptor. Las células inmunitarias clave son las células presentadoras de antígenos y las células T. El sistema inmunitario sabe qué atacar basándose en «etiquetas» específicas, llamadas antígenos, que las células presentadoras de antígenos especializadas muestran a las células T. Las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos más eficaces y desempeñan un papel fundamental en la GVHD.
El trabajo de otros grupos de investigación en cáncer ha demostrado que la señalización de STING puede regular la función de las células presentadoras de antígenos. STING es una molécula importante en una vía de detección de ADN que da como resultado la producción de citoquinas inflamatorias. Pero no se sabe cómo STING regula estas células en el contexto de la EICH.
Los investigadores utilizaron los modelos de ratón para determinar si la EICH mejoró o empeoró cuando STING estaba 1) ausente en las células inmunitarias del donante, 2) ausente en las células inmunitarias receptoras y 3) sobreexpresado en las células inmunitarias receptoras. La gravedad de la GVHD no cambió cuando STING estaba ausente de las células inmunitarias del donante. Sin embargo, la GVHD fue más grave y las tasas de mortalidad fueron más altas cuando faltaba STING en las células inmunitarias del receptor.
Yu y sus colaboradores luego observaron diferentes subconjuntos de células para tratar de comprender qué células se vieron más afectadas por la pérdida de PICADURA. Sorprendentemente, la expresión de STING en las células presentadoras de antígenos del ratón receptor (células dendríticas) redujo la expansión de las células T del donante y la capacidad migratoria después del trasplante de médula ósea. En otras palabras, hizo menos probable que las células T del ratón receptor atacaran sus células «buenas» y produjeran GVHD. Este hallazgo se confirmó utilizando un fármaco farmacológico que activaba la molécula STING. La activación de STING en el huésped antes del trasplante redujo la gravedad de la EICH.
El hallazgo en un modelo de ratón de que la activación de STING con un fármaco farmacológico redujo la EICH podría ser clínicamente relevante, ya que sugiere la posibilidad de que un fármaco activador de STING podría proteger a los receptores de trasplantes de médula ósea de la GVHD. Se requerirá mucha más investigación básica y clínica para evaluar esa posibilidad, pero los hallazgos de Yu sugieren que dicha investigación está justificada.
Para comprender por qué el equipo de investigación observó lo que hizo, continuará desentrañando las funciones biológicas. de la molécula STING. Las preguntas sin respuesta incluyen qué hace que STING funcione de manera diferente en diferentes subconjuntos de células inmunitarias.
«Herramientas como los ratones de nuestro colaborador nos permiten estudiar esto más a fondo. La eliminación de una proteína en todo el cuerpo no permite estudio en subconjuntos de células, y creemos que STING debe tener diferentes roles en diferentes células», explicó Yu.
Explore más
Los investigadores de Sylvester identifican una proteína diana que podría aliviar la enfermedad de injerto contra huésped Más información: Yongxia Wu et al, STING regula negativamente las respuestas de células T alogénicas al restringir las células presentadoras de antígenos funcional, Inmunología Celular y Molecular (2021). DOI: 10.1038/s41423-020-00611-6 Proporcionado por Medical University of South Carolina Cita: La activación de STING reduce la enfermedad de injerto contra huésped en un modelo de ratón (2021, 12 de febrero) consultado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-graft-versus-host-disease-mouse.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.