Una nueva terapia contra el cáncer tiene el potencial de desactivar los principales tipos de cáncer sin efectos secundarios

En ratones y en tejido humano, un nuevo compuesto descubierto por Yibin Kang, visto aquí en su laboratorio en 2017, desactiva un gen clave que está implicado en la mama y la próstata , hígado, pulmón, colon y otros cánceres. Crédito: Denise Applewhite, Oficina de Comunicaciones

Imagínese que podría curar el cáncer atacando un gen diminuto. Imagine que el mismo gen aparece en todos los cánceres importantes, incluidos los de mama, próstata, pulmón, hígado y colon. Imagine que el gen no es esencial para una actividad saludable, por lo que podría atacarlo con pocos o ningún efecto secundario negativo.

El biólogo del cáncer Yibin Kang ha pasado más de 15 años investigando un gen poco conocido pero mortal llamado MTDH, o metadherina, que permite el cáncer de dos maneras importantes y que ahora puede desactivar, en ratones y en tejido humano, con un objetivo tratamiento experimental que estará listo para ensayos en humanos en unos pocos años. Su trabajo aparece en dos artículos en la edición de hoy de Nature Cancer.

«No se puede encontrar un objetivo farmacológico mejor que este: la MTDH es importante para la mayoría de los principales cánceres humanos, no es importante para las células normales, y pueden eliminarse sin efectos secundarios evidentes», dijo Kang, profesor de biología molecular Warner-Lambert/Parke-Davis de Princeton y uno de los investigadores principales de la sucursal de Princeton del Instituto Ludwig para la investigación del cáncer.

«En los dos artículos que publicamos de forma consecutiva hoy, identificamos un compuesto, demostramos que es efectivo contra el cáncer y demostramos que es muy, muy efectivo cuando se combina con quimioterapia e inmunoterapia», dijo Kang. «Aunque los cánceres metastásicos dan miedo, al descubrir cómo funcionan y descubrir su dependencia de ciertas vías clave como MTDH, podemos atacarlos y hacerlos susceptibles de tratamiento».

Durante años, Kang se ha centrado en la metástasis, el término por la capacidad del cáncer para propagarse de un lugar a otro en el cuerpo porque sabe que la metástasis hace que el cáncer sea mortal. Si bien el 99 % de las pacientes con cáncer de mama sobrevive cinco años después del diagnóstico, solo el 29 % lo logra si el cáncer ha hecho metástasis, según las cifras actuales del Instituto Nacional del Cáncer.

«El cáncer de mama metastásico causa más de 40 000 muertes cada año en los EE. UU., y los pacientes no responden bien a los tratamientos estándar, como quimioterapias, terapias dirigidas e inmunoterapias», dijo Minhong Shen, investigador asociado en el laboratorio de Kang y primer autor de ambos artículos. «Nuestro trabajo identificó una serie de compuestos químicos que podrían mejorar significativamente las tasas de respuesta a la quimioterapia y la inmunoterapia en modelos de ratones con cáncer de mama metastásico. Estos compuestos tienen un gran potencial terapéutico».

«Yibin Kang y su equipo encontraron una clave para desbloquear una posible solución al desafío de la metástasis del cáncer, la principal causa de muerte por cáncer», dijo Chi Van Dang, director científico del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer. «Su equipo también pudo diseñar una pequeña molécula similar a un fármaco para neutralizar esta propiedad letal del cáncer. Aunque esto se logró en estudios preclínicos, personalmente espero que su estrategia algún día cambie la vida de los pacientes con cáncer».

Kang tiene la misma esperanza. «Aunque muchas mujeres diagnosticadas con cáncer de mama en etapa temprana se curarán esencialmente con cirugía y tratamiento, para algunas, tal vez cinco, 10, 15, 20 años después, tendrán una recurrencia, a menudo como una recaída metastásica», Kang dijo. «Es una bomba de relojería. Y para los científicos, es un rompecabezas. ¿Por qué hay dos pacientes que presentan el mismo cáncer en etapa temprana pero cuyos resultados son muy diferentes?»

‘Seguimos buscando hasta que encontró la clave’

En 2004, el mismo año en que Kang llegó a Princeton, la MTDH se identificó por primera vez como un gen implicado en tumores metastásicos de mama en ratones. El gen recibió poca atención hasta el exitoso artículo de Kang de 2009, que mostró que la MTDH estaba amplificada, lo que significa que producía proteínas MTDH en niveles anormalmente altos en comparación con las células normales en el 30 al 40 % de las muestras de tumores de pacientes con cáncer de mama, y provoca metástasis y quimiorresistencia en esos tumores. .

Ese descubrimiento atrajo la atención de los medios de todo el mundo.

«Había mucha emoción», recordó Kang. «¡Guau, encontramos un gen de metástasis relacionado con malos resultados en los pacientes! ¿Qué sigue? ¿Podemos atacarlo?» Esa era la gran pregunta, porque en ese momento nadie sabía cómo funcionaba este gen oscuro y poco conocido. No tenía similitud con ninguna otra proteína humana conocida. No sabíamos si era importante para la fisiología normal».

La investigación de su equipo continuó, y su siguiente conjunto de avances, publicado en una serie de artículos en 2014, mostró que la MTDH es vital para que el cáncer se desarrolle. florecer y hacer metástasis. Los ratones sin el gen crecieron normalmente, lo que demuestra que no es esencial para una vida normal. Y, lo que es más importante, si esos ratones contrajeron cáncer de mama, tenían significativamente menos tumores y esos tumores no hicieron metástasis.

El equipo de Kang descubrió pronto que lo mismo era cierto para el cáncer de próstata y luego para el cáncer de pulmón y colorrectal. Otros equipos confirmaron resultados similares para el cáncer de hígado y muchos otros tipos de cáncer.

«Entonces, básicamente, en la mayoría de los cánceres humanos, este gen es esencial para la progresión del cáncer y todas las cosas terribles asociadas con el cáncer y, sin embargo, no parece ser importante para el desarrollo normal», dijo Kang. «Los ratones pueden crecer, reproducirse y vivir normalmente sin este gen, así que sabíamos que este sería un gran objetivo de drogas».

Alrededor de la misma t iempo, la estructura cristalina de MTDH reveló que la proteína tiene dos proyecciones similares a dedos que se acomodan en dos bolsillos en la superficie de otra proteína, SND1, «como dos dedos metidos en los agujeros de una bola de boliche», dijo Kang. Sus experimentos mostraron cuán íntimamente dependen el MTDH y el SND1 el uno del otro.

Eso les dio a los investigadores una idea de cómo abordar el MTDH, que no habían podido desactivar de frente: si pudieran interrumpir esto conexión a SND1, que neutralizaría los efectos peligrosos de MTDH. Estudiaron minuciosamente las moléculas en el Small Molecule Screening Center, una biblioteca de compuestos alojada en el Departamento de Química de Princeton, hasta que encontraron una molécula que puede llenar uno de los dos bolsillos profundos, esos agujeros de bola de boliche, evitando así que las proteínas se entrelacen.

«Sabíamos por la estructura de cristal cuál era la forma del ojo de la cerradura, así que seguimos buscando hasta que encontramos la llave», dijo Kang.

Kang hace que parezca simple, pero encontrar el compuesto fue increíblemente desafiante, dijo Shen. «La evaluación tomó dos años sin ningún progreso, hasta que un día vimos un cambio de señal significativo en nuestra plataforma de análisis de detección de alto rendimiento. En ese momento supimos que el compuesto existe, ¡y lo encontramos!»

Más de una década después de confirmar que la MTDH sería un buen objetivo, finalmente encontraron la bala de plata.

Porque si bien es importante demostrar que los ratones nacidos sin MTDH son resistentes al cáncer, eso no significa t ayudar a los pacientes, cuyos genes no se pueden reescribir.

«En 2014, mostramos lo que sucede si eliminas un gen al nacer», dijo Kang. «Esta vez, mostramos que después de que el tumor ya se ha convertido completamente en un cáncer potencialmente mortal, podemos eliminar la función de este gen. Descubrimos que, ya sea que lo hagas genéticamente o farmacológicamente usando nuestro compuesto, logras el mismo resultado».

Dos mecanismos, sin efectos secundarios

Kang y sus colegas han demostrado que la MTDH tiene dos mecanismos principales: ayuda a los tumores a sobrevivir al estrés que comúnmente experimentan a medida que crecen o bajo el tratamiento de quimioterapia, además de amortiguar el grito de alarma proveniente de órganos invadidos por tumores.

Nuestro sistema inmunológico está diseñado para la defensa, no para la ofensa: si no sabe que una célula es un invasor o está bajo ataque, no puede enviar ayuda. El dúo MTDH-SND1 suprime la vía que presenta la señal de peligro de las células cancerosas al sistema de vigilancia inmunitaria.

«Ahora, con este fármaco, reactivamos el sistema de alarma», dijo Kang. Posteriormente, el fármaco hace que los tumores sean mucho más susceptibles tanto a la quimioterapia como a las inmunoterapias. «En los tejidos normales, las células sanas generalmente no están bajo estrés ni presentan señales que el sistema inmunitario pueda reconocer como extrañas, por lo que la MTDH no es esencial para los tejidos normales. En esencia, la MTDH es un ‘gen de la aptitud del cáncer’ por excelencia. que las células malignas necesitan únicamente para sobrevivir y prosperar».

Continuó: «Internamente, la célula tumoral necesita MTDH para sobrevivir, y externamente, la necesita para esconderse del sistema inmunitario. Así que tienes un fármaco que desactiva estos dos importantes mecanismos de supervivencia y escape de la célula cancerosa. Y lo más importante es que el fármaco tiene muy poca toxicidad. Cuando lo probamos en ratones, no hubo ningún efecto secundario. Ese es el mejor de todos los mundos: dos mecanismos que atacan un tumor, muy pocos efectos secundarios en los tejidos normales y, lo mejor de todo, esto no es para un tipo específico de cáncer, sino para todos los tipos principales de cáncer».

Sembrando cáncer en el mundo investigadores

Kang sabe que para abordar el cáncer en todos sus ms, el mundo necesita más investigadores del cáncer. «Otra parte muy gratificante de mi trabajo es ver a estos jóvenes investigadores madurar y hacer sus propias contribuciones», dijo Kang. «Hace poco recibí un correo electrónico de un miembro del Dana-Farber Cancer Institute, quien dijo que mi curso fue su primera introducción a la biología del cáncer hace 10 años en Princeton, y que ahora se está convirtiendo en médico científico».

Además de los estudiantes que se inscriben en su curso «Bases moleculares del cáncer», Kang capacita al flujo constante de estudiantes universitarios, estudiantes de posgrado e investigadores posdoctorales que realizan investigaciones como parte de su grupo de laboratorio.

«I’ Tengo suerte porque tengo algunos de los estudiantes más brillantes, y por lo general se unen al laboratorio como estudiantes de primer o segundo año, y muchos de ellos se quedan», dijo. «Cuando se gradúan, muchos se han convertido en investigadores altamente competentes y han publicado artículos. Algunos de los que comienzan como premédicos se convierten de MD puros a MD/Ph.D. porque disfrutan mucho de la investigación».

Kang siempre tiene varios proyectos en marcha, pero ha tenido al menos un científico de nivel superior y, por lo general, al menos un estudiante universitario trabajando en MTDH desde 2005.

«Es el proyecto de evolución continua más largo en nuestro laboratorio», dijo. . «Cada aprendiz que puse en MTDH fue el mejor estudiante o posdoctorado en mi laboratorio en ese momento. El proyecto es así de desafiante».

Kang comparó el minucioso trabajo de laboratorio con los deportes de resistencia que practicaba. durante la pandemia. «La investigación es como una maratón: puede ser aburrida y solitaria, y no tienes porristas, excepto durante las carreras», dijo. Kang completó medio Ironman en agosto y compitió en Ironman Arizona la semana pasada.

«Los estudiantes con la determinación de apegarse a un proyecto como este tienden a ser los mejores estudiantes», dijo. «También obtienen la mejor capacitación al trabajar con el proyecto más difícil. Vale la pena; casi todos los estudiantes de posgrado o posdoctorados que trabajaron en este proyecto ahora se han convertido en miembros de la facultad y lideran su propio equipo de investigación».

Señaló a Shen, quien hizo una contribución «heroica» a ambos documentos, dijo Kang.

«Minhong vino a mi laboratorio en 2012 como estudiante de posgrado visitante de China. Se suponía que vendría para un medio año, pero era tan bueno que le pedí que se quedara otro medio año, y luego lo invité a que volviera a ser un posdoctorado. Y floreció. Nacido en un pueblo rural en China, ahora va al Instituto de Cáncer Karmanos en Detroit, para ser investigador principal y profesor. Comenzó desde una posición humilde como estudiante visitante y terminó haciendo el trabajo más importante en el laboratorio».

Kang también vino de la China rural, de un pueblo costero de pescadores . «Me tomó un largo viaje para llegar a Princeton», dijo. «He descubierto que los científicos inmigrantes están dispuestos a correr riesgos, a aventurarse fuera de su zona de confort».

Esa disposición ha sido clave en su viaje de investigación, dijo. «Muchos de los proyectos que asumimos son emocionantes pero arriesgados, y no siguen ningún camino trillado. En Princeton, tenemos la flexibilidad de pensar en la idea más creativa y luego ir a por ella».

Kang es a la vez un científico puro, que busca el conocimiento por amor a él, y un científico aplicado que busca resolver un problema muy real. Eso hace que encontrar un tratamiento para la MTDH sea satisfactorio en múltiples niveles, dijo. «Este gen es singularmente importante para todo tipo de cánceres diferentes, y al mutar un solo aminoácido, eliminamos su función promotora de tumores. Nada es más puro que eso. Este trabajo es bioquímica y genética en su forma más hermosa». /p>

Kang y su equipo están trabajando para optimizar el compuesto para lograr una mayor afinidad y una dosis de fármaco efectiva más baja. «Espero que estemos listos para los ensayos clínicos en pacientes humanos en dos o tres años», dijo. «En términos de biología, creo que solo estamos comenzando a arañar la superficie. Preveo otra década de trabajo de descubrimiento, así que la saga continúa».

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¿Una nueva arma contra la metástasis ósea? El equipo desarrolla un anticuerpo para combatir el cáncer Más información: Minhong Shen et al, Los inhibidores de moléculas pequeñas que interrumpen el complejo MTDHSND1 suprimen la progresión y la metástasis del cáncer de mama, Nature Cancer (2021). DOI: 10.1038/s43018-021-00279-5

Minhong Shen et al, La alteración farmacológica del complejo MTDHSND1 mejora la presentación de antígenos tumorales y actúa sinérgicamente con la terapia anti-PD-1 en el cáncer de mama metastásico, Nature Cancer ( 2021). DOI: 10.1038/s43018-021-00280-y Información de la revista: Nature Cancer