El descubrimiento de células latentes ‘adormecidas’ que resisten la quimioterapia allana el camino para nuevas terapias
Foto de frotis de aspirado de médula ósea teñida de Wright de un paciente con leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras. Crédito: Wikimedia Commons CC BY 3.0
Los científicos de la UCL han descubierto que algunos pacientes con un tipo común de cáncer infantil no responden al tratamiento debido a un tipo de célula cancerosa rara y previamente no reconocida, que tiene la capacidad única de «mentir». latente» durante la quimioterapia y resistir sus efectos.
El innovador estudio en ratones descubre por primera vez las características biológicas específicas que explican por qué un pequeño número de células leucémicas pueden sobrevivir los cruciales primeros 28 días de quimioterapia para la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B (BCP-ALL) . La respuesta a esta primera fase del tratamiento es crucial para determinar el resultado general de los pacientes.
Alrededor del 20 % de los pacientes con LLA-BCP mueren a causa de la enfermedad, y muchos de los que sobreviven sufren complicaciones a largo plazo porque el tratamiento es tan prolongado e intenso. Se requieren con urgencia terapias más efectivas y menos tóxicas y este estudio pionero, publicado en la revista Nature Cancer, arroja nueva luz sobre cómo se podrían diseñar tales tratamientos.
Como todos los cánceres, BCP-ALL se desarrolla cuando las células normales adquirir múltiples mutaciones genéticas. Hace algunos años, los científicos de la UCL se encontraban entre los investigadores que descubrieron que los pacientes con BCP-ALL albergan múltiples poblaciones de células, cada una caracterizada por tener su propio complemento único de mutaciones, y se ha demostrado que esta observación es cierta en muchos tipos de cáncer. Hasta ahora, la opinión generalizada ha sido que la combinación precisa de mutaciones en una célula cancerosa determina si permanecerá o no después del tratamiento y, potencialmente, hará que la enfermedad regrese. Pero nunca ha habido una prueba inequívoca de esta idea, y los esfuerzos para identificar las mutaciones que causan específicamente la recaída en BCP-ALL habían fracasado.
El equipo de la UCL quería explorar los mecanismos de resistencia al tratamiento en BCP-ALL al analizando las células que quedan inmediatamente después de que los pacientes hayan completado su curso inicial de tratamiento, mucho antes de que tengan la oportunidad de adquirir más mutaciones genéticas. Sin embargo, tales células son raras y difíciles de aislar directamente. Para superar este problema, desarrollaron un modelo de ratón innovador, donde las células de pacientes con BCP-ALL se trasplantaron a ratones que luego recibieron quimioterapia; después de algunos ajustes, este sistema les permitió generar suficientes células resistentes al tratamiento para un estudio detallado.
Para su sorpresa, y contrariamente a la sabiduría predominante, los investigadores descubrieron que no había una selección genética de células cancerosas resistentes. por quimioterapia. Las células resistentes no compartían ninguna combinación particular de mutaciones como cabría esperar; de hecho, mostraban una gama de mutaciones similar a la de la leucemia no tratada. Sin embargo, encontraron que las células resistentes compartían una constelación única de otras propiedades que el equipo llama estado de célula resistente. Las características de este estado incluyen un patrón de expresión génica que recuerda a las células madre de la médula ósea, con otras características que indican que las células resistentes están en un «modo de suspensión» latente.
En otro giro inesperado, encontraron que células «adormecidas» similares estaban presentes en cantidades muy bajas en la enfermedad no tratada. Esta es la primera vez que se observan células latentes en leucemia no tratada.
Al explicar el estudio, la autora principal, la Dra. Virginia Turati (Instituto del Cáncer de UCL), dijo: «Queríamos entender por qué BCP-ALL recae en algunos pacientes pero no en otros. Cuando descubrimos que la enfermedad se compone de múltiples tipos de células que tienen diferentes combinaciones de mutaciones genéticas, asumimos que algunas combinaciones de mutaciones serían peores que otras y permitirían que ciertas células persistieran durante el tratamiento, y eso sería la base y la explicación de la recaída.
«Sin embargo, cuando probamos este concepto observando específicamente las células que quedaban inmediatamente después del tratamiento, comenzó a desmoronarse: nos dimos cuenta gradualmente de que en realidad era el fenotipo de las células (es decir, cómo se ven y cómo se comportan) en lugar de su genotipo (es decir, su espectro de mutaciones genéticas) que predijo si persistieron después del tratamiento. Por supuesto, las mutaciones genéticas siguen siendo importantes. Las células BCP-ALL no podrían adoptar un estado resistente sin ellas, pero no son la historia completa».
Además de desarrollar un nuevo modelo de ratón, el equipo de la UCL aprovechó de las instalaciones de microscopía avanzada, clasificación de células y secuenciación genética disponibles en el Instituto del Cáncer de la UCL que fueron posibles gracias a la financiación central de CRUK.
Profesor Tariq Enver (Instituto del Cáncer de la UCL), autor principal del estudio y fue fundamental para ganar la financiación de CRUK, dijo: «Este trabajo es un excelente ejemplo de cómo la curiosidad científica y la investigación racional pueden desafiar el dogma aceptado y, en última instancia, puede sentar las bases para el desarrollo de una nueva clase de tratamientos para niños con BCP. -ALL.
«La observación de que las células que se predice que son resistentes al tratamiento están presentes en BCP-ALL no tratada es intrigante. Nuestro objetivo es identificar biomarcadores para estas células y encontrar nuevas formas de manipularlas para que se vuelvan sensibles a tratamiento.»
Los investigadores advierten sobre el estudio al señalar que es probable que las alteraciones genéticas desempeñen un papel más importante en otros tipos de cáncer y/o entornos de tratamiento (p. ej., terapias dirigidas).
Además, la El equipo de estudio de UCL todavía está trabajando para comprender si los protocolos de tratamiento más largos y el período de crecimiento sin restricciones que ocurre en las células leucémicas después del tratamiento en algunos pacientes podrían inducir una selección más fuerte a nivel de genotipo, lo que podría explicar los diferentes patrones de mutación observados en la recaída.
Como parte de este estudio, el equipo de la UCL colaboró con investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer (ICR) de Londres. Los científicos del ICR contribuyeron demostrando que, dentro de cada paciente, las células latentes podrían portar cualquier combinación de mutaciones genéticas.
El profesor del ICR Sir Mel Greaves, quien dirigió este elemento del estudio, dijo: «Probablemente estén entrando y saliendo de la inactividad todo el tiempo. Las células minoritarias ‘afortunadas’ que están inactivas en el el tiempo de quimioterapia son los que sobreviven».
Influir en el tratamiento de BCP-ALL
La siguiente etapa es considerar cómo este hallazgo podría influir en el tratamiento de BCP-ALL.
El profesor Greaves sugirió que las clínicas podrían usar pruebas sensibles para detectar células leucémicas latentes en la sangre al final de la terapia de mantenimiento. Si todavía hay células cancerosas latentes presentes, entonces los médicos saben que la terapia de mantenimiento debe continuar.
Otra sugerencia considera el enfoque opuesto y quizás contrario a la intuición. En lugar de esperar, administre una hormona para activar todas las células cancerosas inactivas.
«Al tratar de activar las células inactivas y obligarlas a regresar al ciclo celular, el plan sería administrar más quimioterapia y golpéalos a todos de una sola vez», dijo el profesor Greaves.
Este método es potencialmente más riesgoso ya que la activación debe limitarse a las células cancerosas y no a las células sanas.
Dr. Turati también señaló: «El tratamiento de la leucemia en adultos también se basa en la quimioterapia para atacar las células cancerosas que pasan por estados activos e inactivos. Aunque la leucemia en adultos tiene diferencias con la leucemia infantil, valdría la pena investigar este mismo tipo de tratamiento».
Fatima Sulaiman, jefa de investigación de Blood Cancer UK, dijo: «La leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras, comúnmente denominada LLA, es uno de los cánceres más comunes que afectan a los niños. Aunque los tratamientos para la LLA han mejorado con los años, un porcentaje de niños experimentará una recaída después del tratamiento. Esto puede tener consecuencias devastadoras y, lamentablemente, todavía no entendemos completamente por qué sucede esto.
«Esta investigación fundamental, financiada por Blood Cancer UK, nos ofrece una idea de lo que podría estar sucediendo a nivel fundamentalmente celular, lo que nos brinda esperanza para las futuras generaciones afectadas por la LLA».
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kemia Más información: Virginia A. Turati et al, La quimioterapia induce la canalización del estado celular en la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B infantiles, Nature Cancer (2021). DOI: 10.1038/s43018-021-00219-3 Información de la revista: Nature Cancer
Proporcionado por University College London Cita: Descubrimiento de células latentes «adormecidas» que resisten la quimioterapia abre el camino a nuevas terapias (2021, 30 de noviembre) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-discovery-sleepy-dormant-cells-resist.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.