Tratamiento exitoso en ratones para cáncer infantil grave
Fig. 1: La señalización de ATR es necesaria para la supervivencia en líneas celulares de NB impulsadas por ALK. a Representación gráfica de la proteína SUN2 con localización de los sitios de fosforilación regulados por la actividad de señalización de ALK. SUN2 contiene un dominio transmembrana (TM, azul), dos dominios enrollados (CC1 y CC2, verde) y dominios SUN (rojo). La secuencia de aminoácidos de los dos fosfopéptidos independientes identificados por MS/MS se muestra a continuación con motivos de fosforilación *SQ ATR resaltados en negrita. b Representación gráfica de la estructura de la proteína ATR con localización de los sitios de fosforilación (S435, S436 y S437) regulados por la actividad de señalización de ALK. ATR contiene repeticiones HEAT, un dominio de unión ATRIP (ATRIP) (gris), una secuencia de localización nuclear, un dominio UVSB PI3 quinasa, MEI-41 y ESR1 (UME) (verde), un dominio FRAP-ATM-TRRAP (FAT) ( rojo), un dominio de proteína quinasa relacionada con fosfatidilinositol-3 quinasa (PIKK) (azul) y un dominio FRAP-ATM-TRRAP-C-terminal (FATC) (negro). c Inmunoprecipitación usando anticuerpos de motivo de fosfo-sustrato ATR/ATM en presencia o ausencia de ALK (lorlatinib) o inhibidores de ATR (BAY 1895344) como se indica, seguida de inmunotransferencia para SUN2 (WCL, lisado de células completas; IP, inmunoprecipitación) en CLB -Células BAR. La cuantificación de la señal de SUN2 inmunoprecipitada de pATR a la señal de SUN2 total se muestra a continuación. Los datos se presentan como SD media. n=4 experimentos biológicamente independientes. *p=0,032; **p=0,0054, prueba t de Student pareada, distribución de dos colas. d Curvas de supervivencia libre de eventos de Kaplan-Meier de 476 pacientes con NB de la cohorte de Kocak estratificados según la expresión de ATR (https://r2.amc.nl). Los pacientes con mayor expresión se resaltan en azul, mientras que los pacientes con menor expresión se resaltan en rojo (p corregido por Bonferroni = 2,5106). e Inmunotransferencia de lisados de células enteras de nueve líneas celulares NB (CLB-BAR, CLB-GAR, CLB-GE, IMR-32, Kelly, NB-1, SHSY5Y, SK-N-AS y SK-N-BE(2 )) sondeados con anticuerpos anti-: pATR, ATR, pATM, ATM, pFOXM1, FOXM1, pCHK1, CHK1 y actina. n=3 experimentos biológicamente independientes. Las líneas celulares se describen en detalle en la Tabla complementaria 1. f Viabilidad de las células CLB-BAR en respuesta a concentraciones crecientes de BAY 1895344. Los datos se presentan como desviación media. n=3 experimentos biológicamente independientes. g Viabilidad celular CLB-GE en respuesta a concentraciones crecientes de BAY 1895344. Los datos se presentan como desviación media. n=3 experimentos biológicamente independientes. h Valores de IC50 para líneas celulares CLB-BAR (51.243.66nM) y CLB-GE (47.571.44nM) calculados para BAY 1895344 a partir de (f) y (g). Los datos se presentan como SD media. Los datos de origen se proporcionan como un archivo de datos de origen. Crédito: DOI: 10.1038/s41467-021-27057-2
En ratones con neuroblastoma de alto riesgo, los tumores desaparecieron en respuesta a un nuevo tratamiento combinado con medicamentos de precisión, según muestra un estudio reciente de investigadores de la Universidad de Gotemburgo. Este es un paso vital hacia un tratamiento potencialmente curativo para una forma de cáncer que afecta a los niños pequeños y que actualmente es difícil de tratar.
El estudio, publicado en la revista Nature Communications, es el resultado de la colaboración entre investigadores de las universidades de Gotemburgo, Suecia y Gante, Bélgica.
El neuroblastoma es una forma de cáncer infantil que afecta la sistema nervioso (SNP), es decir, el sistema que excluye el cerebro y la médula espinal. En Suecia, 2030 niños son diagnosticados anualmente. El cáncer puede comenzar en las glándulas suprarrenales, por ejemplo, pero los tumores pueden ocurrir en todo el cuerpo.
«En algunos casos, la enfermedad puede curarse y desaparecer por sí sola, pero las formas agresivas de neuroblastoma tienen un efecto más desfavorable pronóstico. Los regímenes de tratamiento actuales son muy difíciles para los niños y los efectos secundarios pueden tener consecuencias para el resto de sus vidas», dice Ruth Palmer, profesora de biología celular molecular en la Universidad de Gotemburgo, quien dirige uno de los grupos de investigación detrás el nuevo estudio.
Los tumores desaparecieron en ratones
El estudio muestra que un tratamiento que combina dos medicamentos de precisión diferentes, un inhibidor de ATR y un inhibidor de ALK, elimina el crecimiento del neuroblastoma en ratones.
«Después de 14 días de tratamiento, los tumores habían desaparecido por completo en dos modelos de ratones independientes. Uno de los ratones recayó después de 200 días, que es mucho tiempo para un ratón, pero todos los demás ratones siguen vivos , dice Dan Emil Lind, investigador del grupo y uno de los de los primeros autores de la publicación.
«Estamos sorprendidos por el resultado tan positivo. Es notable que un protocolo de dos semanas que combine estos dos medicamentos de precisión pueda conducir a la regresión completa del tumor en dos modelos de neuroblastoma en ratones separados», dice la otra primera autora, Joanna Szydzik, estudiante de doctorado en el grupo cuando el trabajo se realizó.
Seguimiento en curso
«En experimentos en cultivo con líneas celulares humanas, vemos los mismos patrones de expresión de ARN y proteínas que vemos en ratones tratados con este nuevo régimen , lo que demuestra que estamos en el camino correcto», dice Jimmy Van den Eynden del Instituto de Investigación del Cáncer de la Universidad de Ghent, quien dirigió la parte belga del trabajo.
Hasta la fecha, el grupo de investigación no entender por qué este tratamiento combinado funciona tan bien. Sin embargo, una parte importante de su hipótesis es que el sistema inmunitario del ratón recibió señales de las células tumorales que hicieron que las células inmunitarias naturales se infiltraran y destruyeran las células tumorales.
«Nuestros resultados están más allá de nuestras expectativas. Ahora hemos iniciado un seguimiento con otros inhibidores de ATR para investigar cómo afectan al sistema inmunitario del ratón. Queremos entender por qué este tratamiento combinado con medicamentos de precisión contra ATR y ALK es tan bueno», dice Palmer.
Expresión desequilibrada
Los mecanismos moleculares por los que surge el neuroblastoma solo se conocen en parte. Lo que probablemente ocurre es que aparecen defectos en el desarrollo del SNP, resultando en un desequilibrio que favorece la formación de neuroblastoma.Los defectos subyacentes en la célula pueden ser que se haya perdido un gen importante, que haya sobreexpresión y/o activación de un proteína específica, o que una proteína o gen en particular ha mutado.
Una cuarta parte de todos los neuroblastomas de alto riesgo surgen cuando se sobreexpresa el oncogén MYCN. En muchos casos, esta sobreexpresión ocurre en combinación con un aumento en la actividad de la proteína ALK. Cuando tales oncogenes se expresan y se activan en una célula cancerosa, tiende a dividirse más rápido y puede ocurrir «estrés de replicación».
Se necesitan más opciones
Los resultados de este estudio sugieren que los pacientes con El neuroblastoma, y especialmente aquellos en grupos de alto riesgo donde la combinación de los genes MYCN y ALK conducen a estrés de replicación, pueden beneficiarse del tratamiento farmacológico con inhibidores de ATR.
«Los fármacos ralentizan el crecimiento del cáncer, pero no arregles el defecto fundamental. Por lo tanto, se necesitan opciones de tratamiento adicionales para el neuroblastoma de alto riesgo impulsado por los oncogenes ALK y MYCN», concluye Palmer.
Explore más
Posible debilidad encontrada en las células del neuroblastoma Más información: Joanna Szydzik et al, la inhibición de ATR permite la regresión tumoral completa en modelos de ratones NB impulsados por ALK, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-27057-2 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad de Gotemburgo Cita: Tratamiento exitoso en ratones para el cáncer infantil grave (2021, 30 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-successful-treatment -mice-severe-childhood.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Además de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.