Un estudio revela ‘vínculo biológico oculto’ entre los genes del autismo
Crédito: CC0 Dominio público
Un nuevo estudio de genes de riesgo de autismo realizado por científicos de UC San Francisco y UC Berkeley implica una interrupción en la neurogénesis prenatal, un proceso en el que las células «progenitoras» especializadas dar lugar a nuevas células cerebrales en el desarrollo de trastornos del espectro autista (TEA). El estudio también muestra que el estrógeno, tal vez en una forma producida dentro de las células cerebrales, puede proteger contra esta interrupción y dirigir el cerebro hacia un curso normal de desarrollo.
Los hallazgos más sorprendentes del estudio, publicado el 25 de enero de 2021 en Neuron, se derivaron de experimentos con embriones de la rana de garras occidental (Xenopus tropicalis), una especie apreciada por los biólogos por los conocimientos únicos que ofrece sobre el desarrollo. Los genes humanos involucrados en el desarrollo tienen contrapartes con funciones similares en Xenopus, y los extensos estudios que correlacionan las etapas embrionarias humanas con las de la rana significan que los estudios genéticos en Xenopus pueden tener una relevancia directa para el desarrollo humano tanto en la salud como en la enfermedad.
«Xenopus ha sido una piedra angular en la biología del desarrollo por muchas razones, y mucho de lo que sabemos sobre el desarrollo del cerebro humano se basa en investigaciones fundamentales en ranas», dijo Helen Rankin Willsey, Ph.D., investigadora postdoctoral en Weill. Laboratorio del Instituto de Neurociencias del coautor principal Matthew W. State, MD, Ph.D., Profesor Distinguido de la Familia Oberndorf y presidente del Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la UCSF. «El desarrollo de los cerebros de las ranas es bastante similar al de los humanos, y muchos de los mismos genes, proteínas y moléculas que dan forma al cerebro humano hacen lo mismo en el cerebro de las ranas en desarrollo. Estos factores hacen que Xenopus sea una especie atractiva para ganar una comprensión más profunda de los trastornos del neurodesarrollo».
Durante la última década, los análisis genómicos de humanos, incluidos muchos dirigidos por State y sus colegas, han identificado mutaciones genéticas fuertemente asociadas con los TEA, lo que permite a los científicos ensamblar colectivamente una lista de docenas de genes de «alta confianza» que confieren un riesgo significativo de desarrollar estos trastornos. Con un conocimiento cada vez mayor de cómo, cuándo y en qué lugar del cerebro estos genes ejercen su influencia durante el desarrollo, los investigadores del autismo han comenzado a reconstruir en términos generales lo que puede salir mal en los TEA.
Muchas de las mutaciones identificadas se encuentran en genes que se sabe que contribuyen a la formación y función de las sinapsis, los sitios de comunicación entre las células cerebrales, y también afectan la orquestación adecuada de qué genes se traducen finalmente en proteínas. Pero los datos que subyacen a estas conclusiones provienen de fuentes dispares e incompletas, y estos genes de riesgo bien conocidos probablemente estén involucrados en diferentes funciones en diferentes momentos durante el desarrollo del cerebro.
Como prueba directa de estas ideas, y para Para determinar si se pueden haber pasado por alto otros procesos de desarrollo afectados por estas mutaciones, Willsey, primer autor del nuevo estudio, recurrió a Xenopus y reunió al laboratorio estatal con los del renombrado biólogo del desarrollo Richard Harland, Ph.D., CH Li Profesor Distinguido de Genética, Genómica y Desarrollo en UC Berkeley, y Jeremy Willsey, Ph.D. de UCSF, profesor asistente en el Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas y el Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, líder en enfoques de biología de sistemas para trastornos del neurodesarrollo,
Helen Willsey y su equipo de investigación primero seleccionaron los «diez principales» genes de riesgo de TEA identificados en humanos hasta ahora, y luego realizaron experimentos para evaluar w aquí y cuando sus equivalentes de rana se activan en el cerebro de la rana durante el desarrollo. Descubrieron que los diez se expresaron en el prosencéfalo de la rana en una etapa correspondiente al desarrollo prenatal medio humano, lo que se alineó bien con los análisis computacionales de los genes de riesgo de autismo realizados en 2013 por State y Jeremy Willsey, coautor principal del nuevo papel.
Las hembras Xenopus pueden poner más de 4.000 huevos a la vez, que rápidamente se convierten en embriones de dos células lo suficientemente grandes como para ser vistos a simple vista. Utilizando la tecnología de orientación genética CRISPR de alto rendimiento, el equipo de Helen Willsey mutó cada uno de los diez genes por turno, pero en solo una célula de los embriones de dos células. Con esta técnica, cualquier diferencia de desarrollo inducida por la modificación genética ocurriría en solo la mitad. del cerebro, mientras que el otro lado se desarrollaba normalmente.
La capacidad de comparar fácilmente las dos mitades del cerebro dejó en claro que había diferencias de tamaño significativas en el lado del cerebro en el que los genes habían sido disabledwhen ciertos genes estaban mutados, la mitad afectada era más grande, con otros era más pequeña. Pero el trabajo celular y molecular reveló que todas estas diferencias de tamaño se debieron al sesgo del proceso de neurogénesis, que se reflejó en proporciones atípicas de células progenitoras, las precursoras de las células cerebrales, a neuronas maduras en las áreas que recubren los ventrículos del cerebro anterior.
Dado que los investigadores están tan interesados en la resiliencia como en el riesgo de superar los efectos de los genes ASD, probaron más de 130 compuestos farmacológicos en los embriones de Xenopus. Uno, relacionado con el estrógeno, restauró un patrón típico de neurogénesis, con el resultado de que el tamaño del cerebro coincidía en ambos lados del animal. Por el contrario, cuando se probaron otros dos compuestos que inhiben la vía del estrógeno, la neurogénesis se interrumpió más gravemente. Xenopus aún no tiene gónadas durante la etapa de desarrollo en la que el equipo de investigación probó el estrógeno, por lo que Willsey cree que el estrógeno producido localmente en el cerebro, en lugar de en los órganos sexuales, puede conferir protección contra alteraciones en la neurogénesis durante el desarrollo.
Los efectos protectores de un compuesto relacionado con el estrógeno también se observaron en líneas de células progenitoras neuronales humanas en las que se habían inhibido varios genes de riesgo de TEA con una técnica CRISPR especial, y también en organoides cerebrales humanos modificados de manera similar, grupos de células tridimensionales que los científicos usan para estudiar el desarrollo de tejidos y órganos.
Willsey dijo que la capacidad del estrógeno para revertir los efectos dispares en la neurogénesis y el tamaño del cerebro que resultan de la acción independiente de muchos genes diferentes debería proporcionar tranquilidad en un campo en el que el El rápido ritmo del descubrimiento de genes ha generado preocupaciones de que los TEA pueden ser demasiado complejos para abordarlos con terapias.
Sin embargo, el estrógeno tiene efectos profundos en las diferencias sexuales. ntiation durante el desarrollo, y el equipo de Willsey demostró que regula la neurogénesis a través de una vía de señalización maestra llamada Sonic hedgehog, que desempeña un papel crucial en todo, desde el desarrollo del cerebro hasta la formación de las extremidades. La identificación del estrógeno como factor protector por parte del equipo, dijo, solo debe considerarse como un punto de apoyo científico sobre el problema que puede guiar el eventual desarrollo de terapias más seguras y más específicas.
«Ya hay tantos muchos genes ASD confirmaron que es concebible que sea un problema intratable encontrar terapias que sean efectivas en amplios grupos de individuos», dijo Willsey. «Pero este trabajo respalda la idea de que podemos manejar esto. Estos genes hacen cosas diferentes, giran diferentes engranajes, pero nuestros hallazgos finalmente apuntan a un nexo crítico de la patología del TEA y revelan un vínculo biológico previamente oculto que conecta a un grupo muy dispar. de los genes».
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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Helen Rankin Willsey et al, El análisis in vivo paralelo de genes de autismo de gran efecto implica neurogénesis cortical y estrógeno en riesgo y resiliencia, Neuron (2021). DOI: 10.1016/j.neuron.2021.01.002 Información de la revista: Neuron
Proporcionado por la Universidad de California, San Francisco Cita: ‘Enlace biológico oculto’ entre el autismo genes revelados en el estudio (8 de febrero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-hidden-biological-link-autism-genes.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.