Un nuevo objetivo farmacológico para el cáncer de hígado
La forma insoluble de la proteína p62 abunda en las células de cáncer de hígado, donde provoca una hiperactivación de la vía de señalización Nrf2 que promueve el cáncer. La imagen muestra el reclutamiento de la proteína MOAP-1 en los agregados de proteína p62 insoluble en las células de cáncer de hígado. La proteína MOAP1 (amarillo/naranja) se ubica junto con los agregados de p62 (rojo) que rodean los núcleos (azul) de las células de cáncer de hígado. Crédito: Chong Teik TAN
Investigadores de la Universidad Nacional de Singapur han descubierto que la proteína MOAP-1 desempeña un papel en la reducción del riesgo de cáncer de hígado al suprimir la vía hiperactiva de señalización celular Nrf2 que promueve el cáncer.
El carcinoma hepatocelular (CHC), la forma primaria de cáncer de hígado, es la cuarta causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo. Aunque se han identificado muchos factores de riesgo y aberraciones genéticas para el CHC, su pronóstico sigue siendo muy desfavorable debido a las limitadas opciones terapéuticas. Los síntomas asociados con el cáncer de hígado no suelen aparecer hasta etapas posteriores, lo que contribuye aún más a las bajas tasas de supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, comprender el desarrollo de HCC a nivel molecular es un paso importante para obtener nuevos conocimientos que faciliten la identificación de posibles dianas farmacológicas para tratar esta enfermedad.
Un equipo dirigido por el profesor Victor YU del Departamento de Farmacia de la NUS descubrió que la proteína MOAP-1 reduce la cantidad de agregados de proteína p62 insolubles en el hígado. Esto suprime eficazmente la activación excesiva de una vía de señalización celular conocida como factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2). Los altos niveles de la proteína p62 pueden acumularse y formar agregados insolubles en nuestro hígado para causar una hiperactivación de la vía de señalización Nrf2, que a su vez se sabe que mejora la aptitud de las células que inician el cáncer, lo que hace que se propaguen y posiblemente evadan el sistema inmunológico del cuerpo humano. Por lo tanto, los altos niveles de la proteína p62 están fuertemente asociados con la aparición y el mal pronóstico del cáncer de hígado.
El equipo de investigación descubrió que la proteína MOAP-1 interactúa físicamente con la proteína p62, lo que interfiere con su proceso de autooligomerización que se sabe que desempeña un papel fundamental en la agregación de p62 en una forma insoluble. Esto hace que los agregados de proteína p62 se desensamblen, lo que a su vez reduce su capacidad para estimular la señalización de Nrf2. La investigación descubre un importante paso regulatorio que se puede explorar más a fondo para suprimir el mecanismo de señalización tumorigénico asociado con el desarrollo de HCC. La proteína MOAP-1 está regulada por un mecanismo ligado a enzimas que controla su estabilidad proteica. A través del desarrollo de compuestos moleculares pequeños que pueden manipular este mecanismo, es factible que la cantidad de proteína MOAP-1 pueda elevarse en el hígado para ejercer un efecto similar a la supresión tumoral, lo que lo convierte en un posible candidato a diana farmacológica para el tratamiento del CHC. .
En el futuro, el equipo también se embarcará en la investigación del papel de MOAP-1 en el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), que es una causa emergente de HCC en todo el mundo, incluido Singapur.
El profesor Yu agregó: «La NAFLD abarca un espectro de trastornos hepáticos, desde la esteatosis hasta la esteatohepatitis no alcohólica que puede progresar a afecciones potencialmente mortales, como la cirrosis y el HCC. Actualmente, hay una falta de tratamientos efectivos para EHGNA. Se sabe que la proteína p62 desempeña un papel en la EHGNA. Sin embargo, los detalles sobre cómo se puede controlar siguen sin comprenderse bien. Se espera que nuestro descubrimiento actual de MOAP-1 como regulador de la proteína p62 abra nuevas vías de investigación. para investigar su papel potencial en el tratamiento de NAFLD y HCC».
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Los científicos encuentran un nuevo mecanismo de formación de cáncer Más información: Chong Teik Tan et al. La disociación mediada por MOAP1 de cuerpos p62/SQSTM1 libera Keap1 y suprime la señalización de Nrf2, informa EMBO (2021). DOI: 10.15252/embr.202050854 Información de la revista: EMBO Reports
Proporcionado por la Universidad Nacional de Singapur Cita: Un nuevo objetivo farmacológico para el cáncer de hígado (2021, 5 de febrero ) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-drug-liver-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.