Drogando los nuevos objetivos improbables y no farmacológicos para la terapia del cáncer de pulmón

Crédito: R. Salgia et. al., Cell Reports Medicine (2021). DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100186

El crecimiento de tumores sólidos con frecuencia es impulsado por mutaciones en protooncogenes clave. Para los cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), las mutaciones somáticas en el gen KRAS (Kirsten RAt Sarcoma virus) lo convierten en un oncogén que hace que los tumores sean resistentes a las quimioterapias comunes como erlotinib (Tarceva) o gefitinib (Iressa).

Anteriormente, KRAS se consideraba «no susceptible de tratamiento» porque la superficie de la diminuta proteína no tenía cavidades profundas para la interacción farmacológica con posibles inhibidores de moléculas pequeñas. Dado que muchos NSCLC se basan en un KRAS mutante activado constitutivamente, los investigadores han seguido explorando KRAS y sus vías de señalización aguas abajo como posibles objetivos. Esa investigación finalmente ha comenzado a dar sus frutos. Los enfoques complementarios para el cáncer de pulmón NSCLC que colectivamente abarcan las autodefensas inmunes dentro del contexto del ecosistema KRAS más grande ahora se han hecho completamente visibles.

Juntos, desarrollan un microcosmos terapéutico de biología tumoral que se puede copiar y modificar para que sirva como modelo para el tratamiento de muchos tipos de cáncer, cada uno sustentado por sus propios impulsores oncogénicos únicos. En un artículo en Cell Reports Medicine, los investigadores describen cuatro formas de combatir el NSCLC dependiente de KRAS: inhibidores de puntos de control inmunitarios, dirección de neoantígenos KRAS, inhibidores directos de KRAS e inhibidores de señalización de KRAS.

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI, por sus siglas en inglés) ya son un tratamiento estándar para muchos tipos de cáncer. La expresión de PD-L1 (ligando 1 de muerte celular programada) se ha asociado con alteraciones específicas de KRAS en las líneas celulares de NSCLC KRAS y en el tejido tumoral del paciente. Los tumores de NSCLC con frecuencia sobreexpresan PD-L1; por lo tanto, las terapias anti-PD-1, como pembrolizumab (Keytruda), pueden ser beneficiosas ya sea solas o junto con inhibidores de variantes comunes de KRAS. Por ejemplo, el inhibidor AMG510 de Amgen (específico contra variantes G12C) promueve un microambiente tumoral proinflamatorio que genera respuestas tumorales de células T a largo plazo cuando se administra con ICI.

Las mutaciones KRAS, como G12C, pueden crear nuevos epítopos que pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario como proteínas extrañas. Dado que el sistema inmunitario nunca se entrenó en una versión de KRAS que solo mutó en las células cancerosas más adelante, se verán como neoantígenos que deben ser atacados. El problema es que el sistema inmunitario generalmente necesita un poco de ayuda cuando se detecta un tumor. El objetivo de una inmunoterapia es provocar una respuesta directa de células T a estos neoantígenos a través de la vacunación o mediante una terapia adoptiva de células T en la que las células se educan, expanden y reintroducen externamente. Moderna Therapeutics y Merck ya tienen vacunas contra el cáncer de ARNm en ensayos contra KRAS G12C, G12D, G13D y G12V. La vacuna está codificada como un concatémero de neoantígeno de una sola molécula de ARN que debe presentarse de manera óptima en los receptores HLA-A11:01 y/o HLA-C08:02 para mejorar la respuesta de las células T CD8+.

Hemos visto anteriormente cómo los inhibidores directos de KRAS mutante pueden ser efectivos, especialmente cuando se administran con ICI. El principal beneficio es que las células con KRAS de tipo salvaje no mutado no deberían verse afectadas por los medicamentos, lo que reduce los efectos secundarios. Otra estrategia contra KRAS aprovecha el hecho de que está localizado en la membrana plasmática para funcionar mediante farnesilación de cadenas laterales de aminoácidos específicos. Desafortunadamente, los inhibidores de la farnesiltransferasa hasta ahora han dado malos resultados en los ensayos clínicos. De manera similar, los inhibidores de molécula pequeña diseñados para prevenir las interacciones GTP-KRAS también han fallado, principalmente debido a la alta afinidad de GTP por KRAS. Alternativamente, ahora se han desarrollado inhibidores de pan-KRAS, como BBP-454 (BridgeBio Pharma) que pueden unirse a bolsas de unión previamente no reconocidas. Otro inhibidor de pan-KRAS, BI 1701963, interfiere con la unión de KRAS a SOS1, un factor de intercambio de nucleótidos de guanina esencial en la activación de KRAS.

Ya se han identificado varios genes a través de exámenes letales sintéticos que están involucrados en los mecanismos de señalización de KRAS en NSCLC. Estos incluyen la quinasa 1 de unión a TANK (TBK1), la quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4) y el linfoma de células B extra grande (BCL-XL). Dirigirse a su expresión con trametinib (inhibidor de MEK1/2) o navitoclax (inhibidor de BCL-XL/BCL-2) dio como resultado una apoptosis significativa y una regresión tumoral en modelos de xenoinjerto. La señalización de KRAS también induce la síntesis de ácidos grasos al activar la lipogénesis y la actividad de la quinasa ERK2. La inhibición de las enzimas de síntesis de ácidos grasos con cerulenina en líneas celulares de adenocarcinoma de pulmón mutante KRAS mostró una disminución significativa en el crecimiento celular.

La respuesta completa de un paciente con NSCLC a la quimioterapia depende de la presencia de variantes en otros genes además de KRAS. Por ejemplo, aquellos que albergan una mutación del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) tienen una tasa de respuesta del 60 % al erlotinib. Parece que, hasta cierto punto, la mutación de KRAS y EGFR son mutuamente excluyentes. Los pacientes con cáncer de pulmón que son positivos para la mutación KRAS, pero no para EGFR, tienen una respuesta deficiente a la quimioterapia. Dado que el panorama mutacional completo de KRAS ahora está saliendo a la luz rápidamente, el tratamiento eficaz puede implicar un enfoque combinado de focalización directa e indirecta de KRAS a través de la letalidad sintética de los efectores aguas abajo. La letalidad sintética surge cuando una combinación de deficiencias en la expresión de dos o más genes conduce a la muerte celular, mientras que la deficiencia en uno solo de estos genes no lo hace. Las mutaciones, los cambios epigenéticos y los inhibidores pueden crear condiciones de deficiencia.

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Sotorasib proporciona un beneficio clínico duradero para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y mutaciones KRAS Más información: Ravi Salgia et al. La terapia dirigida improbable: KRAS como un objetivo emergente en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), Cell Reports Medicine (2021). DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100186

2021 Science X Network

Cita: Drugging the unrggable, improbable new targets for pulmon cancer therapy (2021, 4 de febrero) consultado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-drugging-undruggable-improbable-lung-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.