Los medicamentos populares contra el cáncer de mama no funcionan como pensábamos
Las células T asesinas rodean una célula cancerosa. Crédito: NIH
Algunos de los medicamentos más utilizados para tratar el cáncer hereditario de mama y de ovario pueden no funcionar como pensábamos, según una nueva investigación de la Universidad de Colorado en Boulder.
El artículo, publicado el 2 de febrero en la revista Nature Communications, arroja nueva luz sobre cómo funcionan y podría abrir la puerta a nuevos medicamentos de próxima generación que funcionen mejor, dijeron los autores.
» A pesar del éxito de estos medicamentos que se venden en miles de millones de dólares al año y tratan a muchos miles de pacientes, hay muchas incógnitas sobre su potencia y eficacia que, si se comprenden mejor, podrían conducir a mejoras», dijo la autora principal Karolin Luger, profesora de el Departamento de Bioquímica. «Nuestro artículo proporciona una imagen más completa».
La investigación se centra en una clase de medicamentos conocidos como inhibidores de PARP, ampliamente recetados para combatir los cánceres provocados por una mutación en el gen BRCA, o cáncer de mama.
Cuando funciona correctamente, el gen BRCA juega un papel clave en la reparación del ADN dañado dentro de las células. Cuando el gen está mutado o falta, el riesgo de cáncer aumenta.
Alrededor de una de cada 10 de las 250.000 mujeres diagnosticadas con cáncer de mama anualmente tienen una mutación BRCA. Y los cánceres alimentados por BRCA tienden a aparecer antes, ser más agresivos y resistir el tratamiento.
Ingresan los inhibidores de PARP.
Dados a conocer clínicamente por primera vez en 2014, los medicamentos se dirigen a una familia omnipresente de proteínas llamados PARP (poli-ADP-ribosa), que se descubrieron en la década de 1960 y también son fundamentales para reparar el ADN roto.
«Los PARP son los primeros en responder», explica el primer autor Johannes Rudolph, investigador principal en el Departamento de Bioquímica que trabajó con la estudiante graduada Genevieve Roberts en el estudio. «El daño al ADN ocurre, PARP entra y lo encuentra, y luego envía una señal a otras proteínas para que entren y ayuden con las reparaciones».
Porque tanto PARP como BRCA también sirven para reparar el daño del ADN en el interior células cancerosas, inhabilitar el socorrista PARP en alguien que no tiene un equipo de reparación BRCA en funcionamiento genera lo que Rudolph describe como un «doble golpe» letal para las células cancerosas.
Con esto en mente, las compañías farmacéuticas se han apresurado a desarrollar más inhibidores de PARP, con al menos cuatro en uso hoy en día y otros en exploración para tratar diferentes formas de cáncer.
Pero resulta que PARP no actúa solo.
Los científicos descubrieron recientemente que otra proteína llamada HPF1 (Factor 1 de PARilación de histonas) está unida a la proteína PARP precisamente en el lugar donde ocurre toda la acción, trabajando de cerca con ella en su función de primera respuesta.
Los medicamentos existentes se desarrollaron mucho antes de que se supiera que existía el HPF1.
Así que Rudolph y Luger comenzaron a preguntarse : ¿Esta coproteína recién descubierta influye en la eficacia de esos medicamentos contra el cáncer? Y si es así, ¿podrían funcionar mejor los medicamentos diseñados específicamente para atacarlo?
Sus hallazgos sugieren que sí.
«Parece que los medicamentos existentes fueron diseñados para inhibir solo dos tercios de la proteínas en juego aquí, porque no sabíamos que este otro tercio existía», dice Rudolph.
Para el nuevo artículo, Rudolph desarrolló un nuevo método para estudiar cuán fuertemente se unen los medicamentos existentes a PARP dentro de las células a medida de potencia y eficacia, tanto en presencia como en ausencia de HPF1. En algunos casos, los medicamentos funcionaron igual de bien, ya sea que estuviera presente o no. Pero en otros, marcó una gran diferencia.
Por ejemplo, el fármaco Olaparib se unió a PARP con más fuerza y durante mucho más tiempo cuando HPF1 estaba presente que cuando no lo estaba.
En pocas palabras , este medicamento puede, por pura coincidencia, afectar la combinación de las dos proteínas, haciendo que funcione mejor. Mientras tanto, para otros medicamentos, es probable que haya margen de mejora.
«Esto sugiere que los futuros inhibidores de PARP deberían apuntar a aprovechar esta interacción para volverse más potentes», dijo Rudolph.
Luger señala que es probable que exista tal margen de mejora para muchos medicamentos que se encuentran actualmente en el mercado, ya que los candidatos a medicamentos a menudo se prueban de forma aislada en tubos de ensayo para ver si funcionan, pero una vez dentro de la célula, interactúan con una red compleja. de proteínas y enzimas que no se entienden por completo.
«El desarrollo de fármacos tiende a moverse rápidamente, pasando de modelos in vitro a modelos animales y ensayos clínicos sin comprender completamente el mecanismo de acción», dice. «Ese es un buen enfoque porque lo lleva rápido, pero si realmente desea mejorar estos medicamentos, debe comprender por qué y cómo funcionan realmente. Eso es lo que tratamos de hacer con este documento».
Explorar más
El descubrimiento podría conducir a fármacos inhibidores de PARP más efectivos contra el cáncer Más información: Johannes Rudolph et al, El factor 1 de parilación de histonas contribuye a la inhibición de PARP1 por fármacos contra el cáncer, Nature Comunicaciones (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-20998-8 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad de Colorado en Boulder Cita: Los medicamentos populares contra el cáncer de mama no trabajar como pensamos que lo hicieron (2021, 3 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-popular-breast-cancer-drugs-dont.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.