El estudio identifica el ARN no codificante implicado en la respuesta inmunitaria y la sepsis
GAPLINC, un ARN no codificante largo altamente conservado, modula la respuesta inmunitaria durante el shock endotóxico. La reducción o eliminación de GAPLINC condujo a una expresión mejorada de genes inflamatorios tanto en células de ratón como humanas. En un modelo de sepsis en ratones, los ratones knockout sin GAPLINC estaban protegidos del shock endotóxico. Crédito: Apple Vollmers
Cuando la respuesta inmunitaria del cuerpo a una infección se descontrola, el resultado puede ser sepsis, una afección potencialmente mortal en la que una respuesta inflamatoria abrumadora puede provocar rápidamente la falla de múltiples órganos y la muerte.
En un nuevo estudio, investigadores de la UC Santa Cruz identificaron una molécula larga de ARN no codificante (lncRNA) que regula la expresión de genes proinflamatorios en células del sistema inmunitario llamadas macrófagos y afecta la susceptibilidad de los ratones al shock séptico.
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Este lncRNA, llamado GAPLINC, se estudió previamente por su papel en el cáncer, pero resulta ser el lncRNA más expresado en los macrófagos, que juegan un papel central en la inflamación. Susan Carpenter, profesora asistente de biología molecular, celular y del desarrollo en UC Santa Cruz, dijo que GAPLINC se destacó cuando su laboratorio realizó la secuenciación de ARN de macrófagos humanos y sus precursores, glóbulos blancos llamados monocitos.
Experimentos posteriores mostraron que la reducción o eliminación de GAPLINC condujo a una mayor expresión de genes inflamatorios tanto en células humanas como de ratón. Paradójicamente, este efecto protegió a los ratones del shock endotóxico y la muerte en un modelo de sepsis en ratones. La diferencia fue espectacular, ya que todos los ratones normales («wildtype») murieron en un día, mientras que todos los ratones en los que se eliminó GAPLINC sobrevivieron.
«Nuestra hipótesis era que los ratones knockout empeoran en un modelo de choque endotóxico, por lo que nos sorprendió descubrir que les fue mucho mejor», dijo Carpenter, autor correspondiente de un artículo sobre los nuevos hallazgos publicado el 1 de febrero en Proceedings of the National Academy of Sciences.
Los ARN no codificantes son moléculas de ARN que se transcriben del genoma pero no se traducen en una proteína, y el lncRNA es la clase más grande de ARN no codificante. En los últimos años, los científicos han identificado miles de lncRNA en genomas de mamíferos que regulan la expresión génica en diferentes procesos biológicos. GAPLINC es uno de los pocos ejemplos de un lncRNA encontrado tanto en humanos como en ratones.
Apple Vollmers, estudiante de posgrado en el laboratorio de Carpenter y primer autor del artículo, dijo que los resultados de la secuenciación de ARN del equipo mostraron que GAPLINC es altamente expresado durante la diferenciación de monocitos en macrófagos.
«Inicialmente pensamos que estaba involucrado en la regulación de la diferenciación, pero cuando lo agotamos, eso activó genes inflamatorios», dijo Vollmers. «Es un bajo nivel de expresión, por lo que los genes no se activan al mismo nivel que cuando se activa un macrófago en respuesta a un patógeno».
El modelo de sepsis en ratones consiste en exponer a los ratones a un componente de bacterias gramnegativas llamadas lipopolisacáridos (LPS, también conocidas como endotoxinas), que se sabe que desencadenan un shock séptico en las infecciones bacterianas. Carpenter dijo que comenzar desde un nivel de referencia bajo de expresión de genes inflamatorios puede hacer que la respuesta inflamatoria a LPS sea menos impactante para el sistema. «En lugar de pasar de cero a 100, podría pasar de 10 a 100, y creemos que eso brinda cierta protección, pero no estamos seguros de por qué», dijo.
Los macrófagos se encuentran entre las primeras células involucrados en la respuesta del cuerpo a cualquier lesión o infección. Son patrulleros y socorristas, circulan en la sangre como monocitos y se diferencian en macrófagos que se mueven a los sitios donde se necesitan para ayudar a combatir infecciones o curar una herida.
«Ayudan a activar la inflamación, pero también juegan un papel importante en apagarlo», dijo Carpenter.
La expresión de GAPLINC se activa cuando los monocitos se diferencian en macrófagos, y se reduce después de que las células se exponen a LPS. «Algo interesante está sucediendo entre esos pasos, donde de alguna manera modular la expresión de GAPLINC puede ser protector», dijo Carpenter.
En la sepsis, la respuesta inflamatoria se acelera a medida que las células liberan una avalancha de proteínas inflamatorias llamadas citoquinas. . Las citocinas a menudo se producen en cascada, ya que una citocina estimula sus células diana para producir citocinas adicionales. La producción descontrolada de citocinas a menudo se denomina «tormenta de citocinas». Este proceso también desencadena la coagulación, y los coágulos de sangre luego bloquean el flujo de sangre que transporta oxígeno a los órganos críticos, lo que lleva a la insuficiencia orgánica y la muerte. La sepsis también puede ser provocada por infecciones virales y puede estar involucrada en casos graves de COVID-19.
«El mayor problema con la sepsis es que sucede muy rápido y una vez que comienza no hay un buen tratamiento». opciones», dijo Carpenter.
Una mejor comprensión de la función de GAPLINC en el control de la respuesta inflamatoria y el shock séptico podría conducir a nuevas oportunidades para el desarrollo de fármacos dirigidos a la sepsis.
«Nosotros están muy lejos de entender cómo abordaría esto terapéuticamente, pero al menos hemos identificado un camino para concentrarnos», dijo Carpenter.
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Nuevos conocimientos sobre el control de la inflamación Más información: Apple Cortez Vollmers el al., «Un ARN de codificación largo conservado, GAPLINC, modula la respuesta inmunitaria durante el shock endotóxico, PNAS (2021). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2016648118 Información de la revista: Actas de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de California – Santa Cruz Cita: El estudio identifica el ARN no codificante involucrado en la respuesta inmune y la sepsis (2021, 1 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-noncoding-rna-involved-immune-response.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.