La radiación puede contribuir a una vacuna personalizada contra el cáncer
Resumen gráfico. Crédito: J Clin Invest. 2021;131(5):e138740. https://doi.org/10.1172/JCI138740.
La radioterapia parece aumentar la expresión de genes con mutaciones que inducen una respuesta inmunitaria a las células malignas, según una investigación preclínica realizada por investigadores de Weill Cornell Medicine y NewYork-Presbyterian. Los hallazgos sugieren que el tratamiento de radiación dirigido a tumores en ratones puede ayudar a mejorar una forma de inmunoterapia que actualmente tiene una efectividad limitada.
La nueva investigación, publicada el 21 de enero en el Journal of Clinical Investigation, muestra que «la radiación esencialmente desenmascara mutaciones inmunogénicas ocultas, lo que hace que las células cancerosas sean más visibles para las células T», dijo la autora principal, la Dra. Sandra Demaria, profesora de oncología radioterápica. y de patología y medicina de laboratorio en Weill Cornell Medicine.
El sistema inmunitario se ve incitado a atacar a un invasor extraño o una célula enferma cuando se le presenta un fragmento de una proteína, llamada antígeno, de la amenaza patógeno o célula. En las células cancerosas, los antígenos se derivan de proteínas anormales codificadas por genes mutantes. Una estrategia para tratar el cáncer es desarrollar una vacuna hecha con partes de un antígeno que el sistema inmunitario no haya visto antes, llamados neoepítopos, para estimular las células T, un tipo de célula inmunitaria.
Notablemente, los estudios anteriores Los estudios de cáncer en ratones y seres humanos han demostrado que las vacunas de neoepítopos por sí solas pueden iniciar una respuesta de células T, pero no dan como resultado una actividad antitumoral robusta. Una razón puede ser que los neoepítopos no se presentan a las células T porque se derivan de proteínas que las células cancerosas expresan en niveles insuficientes.
Demaria y sus colegas se interesaron en probar si la radiación puede desenmascarar los antígenos del cáncer después de una observación en un ensayo clínico dirigido por la coautora, la Dra. Silvia Formenti, profesora Sandra y Edward Meyer de Investigación del Cáncer y presidenta del Departamento de Oncología Radioterápica en Weill Cornell Medicine, y oncóloga radioterápica en jefe en NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, cuyos resultados se publicaron en un artículo de 2018 en Nature Medicine.
Análisis de la respuesta de células T antitumorales en un paciente con cáncer de pulmón metastásico que experimentó una respuesta completa a la radioterapia y la inmunoterapia reveló una expansión rápida y sostenida de las células T que reconocen un neoepítopo derivado de una proteína aberrante codificada por un gen regulado positivamente por la radioterapia.
Para comprender mejor esto correlación, Demaria y su equipo de investigación, con la ayuda de los colaboradores, la Dra. Laura Santambrogio, profesora de oncología radioterápica y directora asociada de inmunología de precisión en el Instituto Englander de Medicina de Precisión en Weill Cornell Medicine, y el Dr. Lorenzo Galluzzi, profesor asistente de biología en oncología de radiación en Weill Cornell Medicine, realizó el estudio actual en un modelo de ratón con cáncer de mama triple negativo. Este modelo de cáncer contiene una serie de mutaciones genéticas similares a las del paciente con cáncer de pulmón metastásico.
«Realizamos un estudio de prueba de principio en el que llevamos nuestras observaciones al banco para probar el mecanismo de acción», dijo Demaria, quien también es miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer, junto con Santambrogio y Galluzzi.
Los investigadores identificaron tres mutaciones inmunogénicas cuya expresión aumentaba por la radiación y eran reconocidas por las células T. De estos, dos fueron reconocidos por células T CD8 y uno por células T CD4. La mayoría de los tumores sólidos solo son reconocidos por las células T CD8, que se cree que son responsables de destruir los tumores. Inesperadamente, los investigadores encontraron que la radiación hizo que las células cancerosas fueran reconocibles también por las células T CD4 específicas del neoepítopo que contribuyeron a su eliminación. Además, la expresión de los receptores de muerte inducida por la radiación contribuyó aún más a hacer que las células T mataran más fácilmente las células malignas.
Cuando los ratones fueron vacunados con los tres neoepítopos identificados, el efecto terapéutico de la radiación sobre el tumor primario se mejoró y las metástasis pulmonares también se controlaron, lo que sugiere que dicha estrategia podría aplicarse en el tratamiento neoadyuvante de tumores para reducir la propagación/crecimiento de las metástasis.
«La radioterapia ayuda a que las células cancerosas se vuelvan más visible para el sistema inmunitario y funciona en concierto con una vacuna personalizada dirigida contra mutaciones específicas para un tumor de un paciente determinado», dijo Demaria.
El equipo ahora busca definir conjuntos comunes de genes que aumentan después de la radiación en tumores humanos. «Con una biopsia del tumor y la secuenciación genética, deberíamos poder determinar si las mutaciones inmunogénicas se expresan o no y en qué niveles, y luego podemos predecir si la radioterapia puede desenmascarar estas mutaciones», dijo Demaria.
«La esperanza es determinar qué pacientes pueden beneficiarse de la radiación y la inmunoterapia», dijo Formenti.
Explore más
Enzima clave para desencadenar una respuesta inmunitaria anticancerígena Más información: Claire Lhuillier et al. Los neoantígenos CD8+ y CD4+ expuestos a radioterapia mejoran el control tumoral, Journal of Clinical Investigation (2021). DOI: 10.1172/JCI138740
Silvia C. Formenti et al. La radioterapia induce respuestas del cáncer de pulmón al bloqueo de CTLA-4, Nature Medicine (2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0232-2 Información de la revista: Nature Medicine , Journal of Clinical Investigation