Estudio científico identifica los componentes de los canales iónicos como reguladores críticos de las conexiones neuronales
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Los componentes de los canales de calcio juegan un papel decisivo en la formación de sinapsis. Esta es la sorprendente conclusión de un estudio que comprende más de una década de investigación, debido a los desafíos experimentales que implica. Los hallazgos fueron publicados en PNAS hoy. El laboratorio dentro del programa de investigación de Salud Mental y Neurociencia de la Universidad de Ciencias de la Salud Karl Landsteiner en Krems, Austria (KL Krems) se centra en las funciones neuronales de las proteínas reguladoras de los llamados canales de calcio dependientes de voltaje. En los últimos años, estas proteínas denominadas 2 han surgido como importantes reguladores de la transmisión sináptica entre las células nerviosas. Sin embargo, el hallazgo actual de estas proteínas que regulan críticamente la formación de sinapsis excitatorias en el sistema nervioso central fue una sorpresa.
Los nervios están electrificados. Una imagen animada, pero dado que un flujo de iones en realidad transmite señales nerviosas no muy lejos de la realidad. La transmisión de señales entre las células nerviosas depende de los canales de calcio activados por voltaje. Estos canales desencadenan la liberación de neurotransmisores en las sinapsis (las conexiones entre las neuronas) y, por lo tanto, modulan funciones cerebrales superiores, como el aprendizaje y la memoria. 2 son componentes reguladores de los canales de calcio y también sirven como objetivos para la gabapentina, un fármaco utilizado para tratar la epilepsia y el dolor neuropático. Sin embargo, por razones específicas, ha resultado extremadamente difícil desentrañar las funciones sinápticas de estas proteínas. En un proyecto que comprende diez años de investigación, un equipo encabezado por el Prof. Gerald Obermair, jefe de la división de fisiología de KL Krems, ha identificado ahora, dentro del programa de investigación de Salud mental y neurociencia, una función novedosa y fundamental sorprendente de esta proteína.
Knockout en tres pasos
El método de vanguardia para caracterizar proteínas implica «knockout» del gen de la proteína y luego analizar las consecuencias en varias funciones celulares. Sin embargo, existen tres tipos diferentes de 2 proteínas en el cerebro y cada una de estas tres isoformas puede, hasta cierto punto, compensar la pérdida de las otras. Este hecho provocó el mayor desafío experimental, como explica el profesor Obermair: «Cada isoforma está codificada por su propio gen. Si eliminamos a uno de ellos, las otras proteínas intervienen como reemplazos, al menos hasta cierto punto. Entonces, teníamos para llegar a un modelo experimental en el que ninguno de los tres genes se exprese». Esto resultó ser un gran desafío experimental, con una tasa de éxito de menos del 5%. Sin embargo, después de superar este obstáculo, el equipo realizó descubrimientos novedosos únicos.
«Nuestros hallazgos permiten una conclusión sorprendente: las proteínas presinápticas 2 son absolutamente esenciales para la formación de sinapsis excitatorias», dice el profesor Obermair. años de investigación que se inició en la Universidad de Medicina de Innsbruck, Austria. «Este nuevo papel de 2 proteínas va mucho más allá de la regulación de las corrientes de calcio celular». Publicaciones recientes del equipo de Obermair y también de otros ya propusieron una función «trans-sináptica» de proteínas 2, sin embargo, el nuevo papel fundamental no fue inmediatamente obvio. Pero, en el curso de muchos experimentos, en parte en colaboración con otros laboratorios internacionales, como por ejemplo el grupo de investigación dirigido por el Prof. Ryuichi Shigemoto en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria, surgió gradualmente una imagen concluyente.
Funciones específicas de 2 proteínas
Los experimentos revelaron que sin 2 proteínas, las sinapsis de las células nerviosas cultivadas no pueden liberar neurotransmisores; además, también carecen de los canales de calcio y de los componentes críticos de las vesículas de neurotransmisores sinápticos. Esto provoca una diferenciación insuficiente de las terminaciones nerviosas y, posteriormente, una reducción de los receptores de glutamato en las células nerviosas postsinápticas. Juntos, esto sugiere que 2 proteínas organizan el puente entre los dos lados de las sinapsis. Finalmente, se empleó la terapia celular genética para demostrar que cada uno de los tres tipos de 2 proteínas que se encuentran en el cerebro era capaz de restaurar la formación de sinapsis y la función sináptica, subrayando la posición central de estas proteínas. En conjunto, los experimentos revelaron el papel fundamental de 2 proteínas en la organización de las sinapsis excitatorias.
«El papel de 2 proteínas en la formación y diferenciación de las conexiones entre las células nerviosas es notable», dice el Prof. Obermair. «El estudio influye en nuestra comprensión básica de la formación de conexiones sinápticas. De hecho, incluso sugiere que 2 podría ser el punto de nucleación alrededor del cual se organizan las sinapsis». Los hallazgos actuales contribuirán a la comprensión futura del papel de la proteína en la manifestación clínica de los trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos y, por lo tanto, ayudarán a traducir estos hallazgos de investigación básicos innovadores en valor agregado para los pacientes.
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Un paso más cerca de encontrar una cura para las enfermedades cerebrales Más información: Clemens L. Schpf et al. Las subunidades presinápticas 2 son organizadores clave de las sinapsis glutamatérgicas, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.1920827118
Stefanie Geisler et al. Las subunidades presinápticas del canal de calcio 2-2 regulan la abundancia del receptor postsináptico GABAA y el cableado axonal, The Journal of Neuroscience (2019). DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2234-18.2019 Información de la revista: Actas de la Academia Nacional de Ciencias , Journal of Neuroscience