La terapia de neuroblastoma a medida convierte en arma el metabolismo celular
Célula cancerosa durante la división celular. Crédito: Institutos Nacionales de Salud
La investigación preclínica del VCU Massey Cancer Center publicada recientemente en Proceedings of the National Academy of Sciences muestra que la combinación de dos medicamentos existentes puede explotar el «hambre» metabólica de un tipo particularmente agresivo de neuroblastoma para matar las células cancerosas sin infligir demasiado daño colateral al tejido sano.
El neuroblastoma, un tipo de cáncer que ataca el sistema nervioso de los niños muy pequeños, es uno de los cánceres pediátricos más letales. Y los niños cuyo neuroblastoma sobreexpresa el gen MYCN tienden a tener el peor pronóstico.
Si bien los avances médicos han llevado a altas tasas de curación entre los cánceres de la sangre pediátricos, el neuroblastoma ha demostrado ser mucho más difícil de tratar, en gran parte porque el gen que hace que este cáncer sea tan letal es difícil de atacar.
«MYCN es un factor de transcripción, y es muy difícil fármaco para los factores de transcripción», dijo el autor principal del estudio, Anthony Faber, Ph.D., co- líder del programa de investigación de Terapéutica del Desarrollo y Natalie N. y John R. Congdon, Presidente de Investigación del Cáncer en VCU Massey Cancer Center y profesor asociado en el Instituto Philips para la Investigación de Salud Oral en la Facultad de Odontología de VCU. «Entonces, lo siguiente mejor es apuntar a lo que MYCN hace en la célula. Una cosa que hace es aumentar la actividad metabólica, lo que está haciendo para mantener viva a la célula, y podemos trabajar contra sí mismo».
Estos Las células de neuroblastoma existen al borde de la sobremarcha metabólica, devorando las reservas de energía tan rápido como la célula puede reponerlas, por lo que el equipo de Faber buscó formas de llevar estas células al límite, sin dañar las células normales en el proceso.
Los investigadores examinaron 20 combinaciones de fármacos metabólicos en células cancerosas procedentes de casi 1000 pacientes diferentes y descubrieron que el neuroblastoma con expresión alta de MYCN era especialmente sensible a un cóctel que contenía dos fármacos: fenformina y AZD3965.
Fenformina, que bloquea el complejo I en la superficie de las mitocondrias, el compartimiento subcelular donde ocurre la producción de energía, fue desarrollado en 1957 para tratar la diabetes. Aunque la Administración de Alimentos y Medicamentos retiró la fenformina del mercado en la década de 1970 luego de una serie de muertes, todavía se usa en otras partes del mundo y está comenzando a reaparecer en los EE. UU. como medicamento contra el cáncer. En este momento, la fenformina se está probando en un ensayo clínico de fase I para el melanoma.
AZD3965, un tipo de fármaco mucho más nuevo que bloquea los rectores MCT1 en la superficie de las células, también se encuentra en fase I de investigación clínica, en este caso como un tratamiento para muchos tipos diferentes de cáncer. Los receptores MCT1 transportan el lactato, otra fuente de energía, fuera de la célula. Pero cuando se bloquea el MCT1 y se acumula el lactato, la célula deja de usarlo para generar energía.
Dado que los receptores a los que se dirigen la fenformina y el AZD3965 participan en la producción de energía a través de dos vías distintas, el bloqueo de ambos a la vez debería interrumpir drásticamente el suministro de energía celular, lo que lleva al estrés y, en última instancia, a la muerte celular.
El equipo de Faber probó esta idea usando ratones sembrados con células de pacientes con neuroblastoma amplificado con MYCN y descubrió que los animales tratados con ambos medicamentos experimentaron una mayor reducción del tumor que los animales se administró cualquiera de los medicamentos solos y el cóctel fue bien tolerado.
«Los datos que obtuvimos con AZD3965 en combinación con fenformina podrían hacer que las personas reconsideren la fenformina», dijo la autora principal del estudio, Krista Dalton, M.Ing. un doctorado estudiante en el Instituto VCU Philips para la Investigación en Salud Bucal. «En combinación, donde podemos usar dosis más bajas, la fenformina podría tener una mejor tolerabilidad que antes por sí sola».
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La abundancia de hierro provoca la muerte celular y podría informar tratamientos novedosos para el neuroblastoma Más información: Krista M. Dalton et al, La pérdida catastrófica de ATP subyace en una terapia de combinación metabólica diseñada para MYCN -neuroblastoma amplificado, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2009620118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Virginia Commonwealth Cita: La terapia de neuroblastoma a medida convierte en arma el metabolismo celular (2021 , 30 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-bespoke-neuroblastoma-therapy-weaponizes-cell.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.