Detener la actividad reguladora de genes de la molécula de señalización podría ayudar a prevenir la insuficiencia cardíaca
Los ratones transgénicos GRK5nt mostraron menos hipertrofia y fibrosis en el corazón en comparación con los ratones de control (NLC) después de TAC, un procedimiento experimental que induce una sobrecarga de presión. Crédito: RC Coleman et al., Science Signaling (2021)
El corazón humano trabaja bajo una gran demanda, bombeando constantemente sangre rica en oxígeno a través del cuerpo. Sin embargo, cuando nos enfrentamos a una enfermedad, cumplir con esta demanda puede volverse cada vez más difícil y dañino. En el caso de la presión arterial alta crónica, una de las principales enfermedades cardiovasculares en los Estados Unidos, el corazón se esfuerza continuamente en exceso, lo que da como resultado un crecimiento desadaptativo y, en última instancia, una disfunción grave del propio músculo cardíaco.
El crecimiento desadaptativo del corazón, conocido como hipertrofia cardíaca, se produce en parte por la activación de la quinasa 5 acoplada a proteína G (GRK5), una molécula de señalización que se encuentra dentro de las células cardíacas y que anteriormente se ha relacionado con el empeoramiento de la función cardíaca en el corazón. falla. Investigadores de la Escuela de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple (LKSOM) ahora muestran por primera vez en animales que mantener GRK5 fuera del núcleo de la célula cardíaca, el compartimento que alberga los genes de la célula, puede bloquear este proceso de crecimiento anormal.
Los nuevos hallazgos, publicados en línea el 30 de marzo en la revista Science Signaling, abren vías emocionantes para el desarrollo de terapias basadas en GRK5 para prevenir la insuficiencia cardíaca, una enfermedad en la que el corazón ya no puede bombear sangre a través del cuerpo. . La insuficiencia cardíaca generalmente se desarrolla después de años de que el corazón compense los efectos de la presión arterial alta.
«GRK5 actúa como un regulador genético patológico en el corazón, y su actividad específicamente en el núcleo de la célula cardíaca es un factor importante hipertrofia cardíaca en la insuficiencia cardíaca», explicó Walter J. Koch, Ph.D., presidente de la cátedra de medicina cardiovascular WW Smith Endowed, profesor y presidente del Departamento de Farmacología, director del Centro de Medicina Traslacional de LKSOM e investigador principal en el nuevo estudio.
GRK5 normalmente cuelga en la membrana celular. Pero en el corazón, en respuesta al estrés hipertrófico, se transloca al núcleo, se une a ciertos factores que regulan los genes y, por lo tanto, desencadena la producción de proteínas involucradas en el crecimiento de los tejidos.
Evaluar la posibilidad de prevenir este crecimiento anormal del tejido cardíaco impulsado por GRK5, el equipo del Dr. Koch desarrolló una nueva molécula peptídica que codifica una porción de la molécula GRK5 involucrada en la translocación nuclear. El péptido, llamado GRK5nt, inhibió la entrada de GRK5 en el núcleo, bloqueando sus capacidades de señalización de crecimiento.
Dr. Ryan C. Coleman, exestudiante de posgrado en el laboratorio de Koch y primer autor del informe, llevó a cabo experimentos iniciales con péptidos en células cardíacas cultivadas in vitro. Estos experimentos demostraron que la expresión del péptido atenúa la activación de los genes implicados en las respuestas desadaptativas al estrés. Los estudios in vitro confirmaron además que GRK5nt funciona uniéndose y ocupando una porción de la molécula de GRK5 conocida como dominio de calmodulina (CaM), de la que depende GRK5 para entrar en el núcleo.
Los investigadores a continuación probó los efectos de la orientación nuclear en un modelo de ratón en el que se diseñaron animales para expresar GRK5nt en el corazón. Algunos animales se sometieron a una constricción aórtica quirúrgica, un procedimiento que imita la sobrecarga de presión en el corazón humano. En relación con los animales con GRK5 normal, aquellos que expresaban GRK5nt exhibieron efectos desadaptativos reducidos, incluida la hipertrofia reducida, en respuesta a la sobrecarga de presión.
«La reducción en la señalización patológica proporciona nuevos conocimientos sobre la posibilidad de diseñar terapias para atacar específicamente la señalización nuclear patológica de GRK5, mientras se preserva la función normal de GRK5 en otros tejidos», dijo el Dr. Coleman.
«Los hallazgos son muy emocionantes, ya que muestran que al mantener a GRK5 fuera del núcleo, podemos detener el crecimiento anormal y la progresión de la insuficiencia cardíaca», agregó el Dr. Koch.
Ahora, con la prueba de principio de que la orientación nuclear puede eliminar los efectos patológicos de GRK5, el Dr. Koch y sus colegas planean probar su estrategia en un modelo animal de insuficiencia cardiaca. En preparación para las pruebas terapéuticas, también planean explorar mecanismos para la entrega dirigida del péptido al corazón.
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Pobre supervivencia después de un ataque cardíaco relacionado con niveles excesivos de proteína de señalización en el corazón Más información: «Un péptido del extremo N de GRK5 atenúa la hipertrofia por sobrecarga de presión y la insuficiencia cardíaca , «Señalización científica (2021). stke.sciencemag.org/lookup/doi … 26/scisignal.abb5968 Información de la revista: Science Signaling
Proporcionado por Temple University Cita: Detener la actividad reguladora de genes de la molécula de señalización podría ayudar a prevenir la insuficiencia cardíaca (2021, 30 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-gene-regulating-molecule-aid-heart-failure.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.