Estudio revela la contribución clave de una proteína a la heterogeneidad de las neuronas
Arriba: Vesículas redondas que transportan glutamato buscan acoplarse a la membrana celular uniéndose a las proteínas SNARE (azul y amarillo). En las neuronas tónicas (izquierda), tomosyn (marrón y naranja) intercepta las vesículas y las une en su lugar, evitando que se acoplen a la membrana, lo cual es necesario para la liberación de glutamato a través de una sinapsis. Crédito: Littleton Lab/MIT PIcower Institute
La versatilidad del sistema nervioso proviene no solo de la diversidad de formas en que las neuronas se comunican en los circuitos, sino también de su «plasticidad» o capacidad de cambiar esas conexiones cuando se necesita nueva información. ser recordado, cuando sus socios de circuito cambian, o surgen otras condiciones. Un nuevo estudio realizado por neurocientíficos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT muestra cómo una sola proteína situada en la primera línea de las conexiones neuronales, o sinapsis, puede cambiar profundamente la forma en que algunas neuronas se comunican e implementan la plasticidad.
El equipo encontró que la expresión de la proteína tomosyn es un factor determinante importante en si las neuronas «presinápticas» que envían señales para controlar la contracción muscular serán «fásicas», lo que significa que liberan rápidamente una gran cantidad del neurotransmisor glutamato a través de las sinapsis para impulsarán la comunicación, o serán «tónicos», lo que significa que repartirán glutamato en dosis medidas, manteniendo algo en reserva. Debido a que las neuronas tónicas tienen esas reservas, el estudio muestra que pueden aumentar la liberación de glutamato cuando los receptores a través de la sinapsis comienzan a fallar, una plasticidad conocida como potenciación homeostática presináptica (PHP). Las neuronas fásicas, con poca o ninguna reserva mediada por tomosyn, no pueden responder de manera similar.
«Si rompe la sinapsis en el lado postsináptico, la neurona presináptica lo reconocerá y generará más salida para mantener la respuesta sináptica general». lo mismo. Este tipo crítico de plasticidad adaptativa requiere tomosyn «, dijo Troy Littleton, autor principal del nuevo estudio en eLife y Menicon Profesor de Neurociencia en el Instituto Picower y los Departamentos de Biología y Ciencias del Cerebro y Cognitivas del MIT. «La diversidad en la capacidad de diferentes neuronas para expresar esta forma de plasticidad depende de si normalmente expresan la proteína o no».
Comprender el papel de Tomosyn en las neuronas es importante no solo para definir el funcionamiento fundamental de las sinapsis y mecanismos de plasticidad, un objetivo a largo plazo del laboratorio de Littleton, pero también porque, al igual que las moscas, los humanos fabrican proteínas tomosina y tienen clases de neuronas tónicas y fásicas.
Una distracción señuelo
Antes de que estudio, se sabía que tomosyn se involucraba en la maquinaria molecular «SNARE» de las neuronas presinápticas. Las proteínas SNARE acoplan paquetes, o vesículas, de neurotransmisores como el glutamato en la membrana de las neuronas para que puedan liberarse a través de la sinapsis. También se sospechaba que Tomosyn era un objetivo de una enzima considerada importante para el aprendizaje, la memoria y la plasticidad, dijo Littleton.
El exestudiante de posgrado Chad Sauvola dirigió el nuevo estudio en el laboratorio de Littleton para determinar exactamente qué hace tomosyn. Retomó el trabajo iniciado por la coautora Nicole Aponte-Santiago, una exestudiante de posgrado que había realizado (pero aún no probado) mutaciones del gen tomosyn en su investigación sobre la plasticidad de las neuronas tónicas y fásicas.
Cuando Sauvola comenzó a registrar la transmisión sináptica de las neuronas con las mutaciones tomosyn, que fueron diseñadas para desactivar la proteína, vio que las sinapsis participaban en mucha más transmisión de glutamato, y los músculos tenían respuestas mucho más grandes de lo normal. La pérdida de tomosyn normal aparentemente quitó los frenos de la liberación de glutamato. En particular, pudo reparar los efectos de la mutación intercambiando la proteína tomosyn humana, lo que sugiere la conservación de la propiedad de la proteína en todas las especies.
Para saber cómo funciona la tomosyn, Sauvola estudió su estructura y descubrió que la proteína impedía la comunicación sináptica. las vesículas se acoplen a la membrana actuando como señuelo para secuestrar proteínas SNARE en la membrana plasmática. Él confirmó esto en microscopía electrónica de neuronas, con sinapsis que carecen de tomosyn mostrando un 50 por ciento más de vesículas en la membrana que aquellas con tomosyn presente. También estimuló deliberadamente las sinapsis para estimular la liberación de glutamato y descubrió que, mientras que la tomosina normal normalmente controlaba la actividad en los animales de tipo salvaje, los mutantes no podían frenar adecuadamente la cantidad de transmisión sináptica.
Una gran diferencia
Dada la diferencia en el comportamiento de liberación de glutamato entre las neuronas tónicas y fásicas, Sauvola decidió examinar los niveles de tomosyn en esos tipos de células. Las neuronas tónicas más débiles resultaron tener más del doble de tomosyn que las neuronas fásicas más fuertes, lo que sugiere que los niveles de tomosyn podrían explicar la diferencia en el estilo de liberación de glutamato.
Para determinar si tomosyn tuvo un papel tan fundamental , Sauvola hizo más experimentos de estimulación en los dos tipos neuronales. Después de la estimulación en animales normales, las neuronas fásicas emitieron mucho más glutamato que las neuronas tónicas, como se esperaba. Sin embargo, en los mutantes de tomosyn, las dos clases neuronales se comportaron de manera similar, con neuronas tónicas que se liberan de manera más similar a sus contrapartes neuronales fásicas.
Permitiendo la plasticidad
Si tomosyn estaba frenando la liberación de vesículas de glutamato específicamente en las neuronas tónicas, entonces eso podría explicar por qué solo las neuronas tónicas pueden exhibir plasticidad PHP. Efectivamente, cuando Sauvola interrumpió los receptores de glutamato en las células musculares para inducir la respuesta de PHP, descubrió que las neuronas tónicas que carecían de tomosyn, al igual que las neuronas fásicas de control, no podían desencadenar esta forma de plasticidad. Pero cuando observó la respuesta en las neuronas tónicas normales, descubrió que, sinapsis por sinapsis, había un aumento importante en la liberación de glutamato, incluso las sinapsis que mostraban muy poca propensión de antemano parecían ganar una capacidad sustancial para liberar señales sinápticas.
» Ese es realmente un descubrimiento asombroso que no había anticipado», dijo Littleton. «Es muy sorprendente ver que estas sinapsis débiles podrían actuar mucho más maduras en una escala de tiempo muy rápida».
Uno de los próximos pasos para el laboratorio será descubrir qué interacción molecular hace que tomosyn disminuya. los frenos cuando se necesita PHP, dijo Littleton. Otra dirección futura será observar otros tipos de neuronas, especialmente en el cerebro, para ver cómo varían los niveles de tomosyn y cómo eso afecta su producción sináptica.
Pero los nuevos resultados muestran definitivamente que la capacidad de tomosyn para prevenir SNARE la unión de las vesículas y la liberación de glutamato resultante hace una diferencia dramática en el estilo de comunicación neural entre las neuronas tónicas y fásicas.
Además de Sauvola, Littleton y Aponte-Santiago, los otros autores del artículo son Yulia Akbergenova y Karen Cunningham.
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Las neuronas muestran estilos distintos cuando interactúan con el mismo compañero muscular Más información: El señuelo SNARE Tomosyn establece propiedades de liberación tónica versus fásica y es necesario para la plasticidad sináptica homeostática, eLife , DOI: 10.7554/eLife.72841 , elifesciences.org/articles/72841 Información de la revista: eLife
Proporcionado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts Cita: El estudio revela que una proteína contribución clave a la heterogeneidad de las neuronas (29 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-reveals-protein-key-contribution-heterogeneity.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.