Nuevas pistas sobre el objetivo clásico del cáncer encontrado en las células inmunitarias
Crédito: CC0 Public Domain
Nuevas pistas sobre un objetivo farmacológico largamente buscado en el cáncer pueden residir dentro de las células inmunitarias, según descubrieron investigadores del Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan.
Los hallazgos, que aparecen en Nature Immunology, no solo arrojan nueva luz sobre la inmunología del cáncer, sino que también sugieren ensayos clínicos relacionados con este objetivo clave, una interacción que desestabiliza la importante proteína supresora de tumores p53 puede estar excluyendo innecesariamente a una gran cantidad de pacientes.
Los investigadores son optimistas de que los hallazgos podrían ayudar a que el tratamiento de inmunoterapia sea más efectivo contra el cáncer.
«Todos están de acuerdo en que esta interacción es realmente importante. La pregunta es por qué, después de tantos años de trabajo por biólogos, bioquímicos y farmacólogos en universidades y las principales compañías farmacéuticas, ¿por qué no tenemos un medicamento que funcione?» dice el autor principal del estudio Weiping Zou, MD, Ph.D., Profesor Charles B. de Nancrede de Patología, Cirugía, Inmunología y Biología en la Universidad de Michigan.
La respuesta, dice Zou, es que no es solo lo que sucede dentro de las células tumorales de un paciente lo que debe tenerse en cuenta, sus células inmunitarias también juegan un papel vital.
«Decidimos analizar el problema desde la perspectiva de la inmunología», dice. . «Pensamos que incluso si se comprende esta importante interacción en las células tumorales, aún puede haber un problema en el sistema inmunitario. Por lo tanto, buscamos comprender mejor qué estaba sucediendo en las células T, los soldados del sistema inmunitario. Y lo que encontramos fue bastante inesperado».
El ‘guardián del genoma’
Para comprender mejor los hallazgos del equipo de la UM, puede ser útil presentar a los actores clave en este drama biológico.
El gen TP53 ha sido llamado el «guardián del genoma» porque la proteína p53 que produce es esencial para la reparación del ADN y la división celular. Aproximadamente la mitad de todos los cánceres son impulsados críticamente por mutaciones en este único gen que interrumpen su capacidad para funcionar como un supresor de tumores.
Sin embargo, eso deja otro 50 % de los cánceres que surgen en pacientes cuyos tumores tienen TP53 intacto.
Para estos pacientes, los científicos han buscado durante mucho tiempo desarrollar medicamentos que puedan interrumpir la interacción entre p53 y Mdm2, que participa en el control de los niveles de p53. La idea es que la interrupción de su interacción haría que hubiera más p53 disponible para suprimir el cáncer.
Estos ensayos generalmente excluyeron a los pacientes con mutaciones de p53 porque la falta de p53 funcional significa que la interacción no está ocurriendo dentro de sus cánceres.
«El objetivo es detener la degradación de p53», explica Zou, quien también es director del Centro de Excelencia en Inmunología e Inmunoterapia del Centro Oncológico Rogel de la UM. «Este es un concepto muy simple, pero la gente ha estado trabajando en esto durante años y todavía no tenemos ningún medicamento aprobado por la FDA».
Aquí es donde Zou y sus colegas probaron algo nuevo. Sus experimentos buscaron probar la interacción entre p53 y Mdm2 no solo dentro de las células tumorales, sino también dentro de las células inmunitarias.
Mdm2: malo en las células tumorales, pero esencial en las células inmunitarias
Aunque la interrupción de la interacción p53-Mdm2 en las células tumorales fue generalmente positiva, el equipo de la UM encontró que si la interrupción de la interacción entre las mismas proteínas dentro de las células T da como resultado menos Mdm2 en las células T, entonces las células T se verán afectadas funcionalmente.
«Descubrimos que, si bien Mdm2 es malo en el contexto de las células tumorales porque elimina p53, también es esencial para la función y supervivencia de las células T», dice Zou. «Las células T necesitan Mdm2».
Del mismo modo, la inmunoterapia necesita células T. El enfoque aprovecha y aumenta el poder de las células inmunitarias del cuerpo para matar las células cancerosas. Sin células T activas, el cuerpo no puede generar una respuesta inmunitaria. Esta podría ser una de las razones por las que los medicamentos de inmunoterapia no funcionan en más de la mitad de los pacientes.
Los hallazgos también tienen implicaciones importantes para los esfuerzos en curso de descubrimiento de medicamentos, enfatiza Zou.
«Nuestro estudio sugiere que cuando se diseña y examina un candidato a fármaco, se deben tener en cuenta no solo las células tumorales, sino también las células T», dice. «Aunque existe la sensación de que Mdm2 en las células tumorales es algo malo, los desarrolladores de fármacos deben asegurarse de que Mdm2 no se elimine en las células T o contribuirá a resultados clínicos deficientes».
Junto con los experimentos con ratones modelos que carecen de MDM2 o p53 en sus células T, los científicos probaron un nuevo compuesto prometedor llamado APG115. APG115 interfiere en la interacción entre Mdm2 y p53, provocando un aumento en la expresión de Mdm2 en las células T. Por lo tanto, APG115 mostró actividad antitumoral dependiente de células T en modelos de ratones.
APG115 se descubrió en el laboratorio de Shaomeng Wang, Ph.D., un colaborador crítico en el proyecto y Warner-Lambert/ profesor Parke-Davis y profesor de medicina interna y farmacología en la Facultad de Medicina de la UM; Wang también tiene una cita en la Facultad de Farmacia de la UM.
El compuesto obtuvo la licencia de la UM por parte de Ascentage Pharma y actualmente se encuentra en varios ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer humano, incluso en combinación con pembrolizumab en pacientes con melanomas metastásicos o tumores sólidos avanzados. Wang es cofundador de Ascentage y su principal asesor científico.
«Este compuesto interfiere con la interacción entre p53 y Mdm2», dice Zou. «Y cuando lo administramos, vimos que ocurrieron dos cosas: aumentó la expresión de p53, que es exactamente lo que desea; pero también aumentaron los niveles de Mdm2, que era lo contrario de lo que esperábamos».
Los investigadores mapearon el interacciones moleculares, encontrando que dentro de las células T, Mdm2 juega otro papel además de interactuar con p53. Estabiliza una proteína llamada Stat5, que a su vez es importante para la supervivencia y función de las células T.
Entonces, este resultado paradójico de niveles crecientes de Mdm2 en las células T en realidad mejora sus propiedades para combatir tumores y podría hacer que el tratamiento de inmunoterapia sea más efectivo, dice Zou.
Además, los investigadores encontraron que APG115 funcionaba independientemente de si los tumores contenían versiones normales o mutadas de TP53.
«Entonces, lo que esto nos dice es que Los ensayos clínicos de medicamentos que se dirigen a Mdm2, incluidos los que se encuentran actualmente en desarrollo y que se dirigen a la interacción entre p53 y Mdm2, podrían expandirse potencialmente para incluir pacientes que actualmente están excluidos, aquellos cuyos tumores tienen mutaciones de TP53 con pérdida de función», dice Zou. «En este momento, si el tumor de un paciente ha mutado p53, entonces esos pacientes no serían elegibles para ensayos clínicos de medicamentos dirigidos a la interacción p53-Mdm2. Lo que muestra nuestra investigación es que esto es realmente innecesario. Los pacientes tendrán p53 y Mdm2 normales. en sus células T, y ahí es donde es realmente importante».
Con este nuevo hallazgo, Zou y Wang creen que los futuros ensayos clínicos de APG115 y otros inhibidores de Mdm2 deberían incluir pacientes cuyos tumores albergan p53 mutado.
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El tratamiento farmacológico podría mejorar la eficacia de la inmunoterapia para pacientes con cáncer Más información: La ubiquitina ligasa MDM2 mantiene la estabilidad de STAT5 para controlar la inmunidad antitumoral mediada por células T, Nature Immunology (2021) . DOI: 10.1038/s41590-021-00888-3 Información de la revista: Nature Immunology
Proporcionado por la Universidad de Michigan Cita: Nuevas pistas sobre el objetivo clásico del cáncer encontradas en cell (2021, 25 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-clues-classic-cancer-immune-cells.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.