Estudio CRISPR identifica gen que juega un papel clave en la metástasis de cánceres a los pulmones
Crédito: Anne Weston, Instituto Francis Crick
Se ha demostrado que un gen que no se había relacionado previamente con el cáncer juega un papel clave en la propagación de ciertos tipos de cáncer a los pulmones, según ha demostrado una nueva investigación de científicos del Instituto Wellcome Sanger. El equipo descubrió que cuando el gen LRRN4CL se sobreexpresaba en ratones, era más probable que el melanoma del cáncer de piel hiciera metástasis en los pulmones.
El estudio, publicado hoy (23 de marzo de 2021) en Communications Biology, también confirmó que la sobreexpresión de LRRN4CL estaba relacionada con la metástasis de los cánceres de colon, mama y vejiga en el pulmón.
Varios factores hacen LRRN4CL un objetivo farmacológico atractivo. Codifica una proteína que se encuentra en la superficie de las células cancerosas, por lo que es más fácil atacarla con medicamentos. Y debido a que se expresa en niveles bajos en otras partes del cuerpo, puede ser posible apuntar a LRRN4CL sin causar efectos secundarios graves para el paciente.
La metástasis es cuando el cáncer se disemina de un órgano a otras partes del cuerpo. a través de los sistemas sanguíneo y linfático. Una vez que las células cancerosas son móviles, pueden arraigarse en otros órganos y formar tumores secundarios, más comúnmente en los pulmones.
La metástasis hace que los cánceres sean mucho más difíciles de tratar y se asocia con resultados mucho más deficientes para los pacientes. La metástasis es la razón por la cual el melanoma, que representa alrededor del 5 por ciento de los cánceres de piel, también representa la mayoría de las muertes por cáncer de piel. Mientras que el cáncer de piel de células basales, que es la forma más común de la enfermedad, rara vez se propaga y rara vez pone en peligro la vida.
En este estudio, los científicos del Instituto Wellcome Sanger se propusieron identificar genes cuya expresiónun aumento en la actividad en comparación con el funcionamiento normal del gen dio como resultado una mayor capacidad de las células de melanoma para propagarse a los pulmones en ratones.
Realizaron una pantalla de activación CRISPR (CRISPRa) en genes que codifican proteínas en la superficie de la célula, aumentando el nivel de expresión de los genes uno por uno para observar cuál tenía un efecto.
El equipo descubrió que la sobreexpresión del gen LRRN4CL aumentaba la capacidad de metástasis de las células de melanoma humano y de ratón. a los pulmones También probaron modelos celulares de cáncer de colon, mama y vejiga, confirmando el papel de LRRN4CL en la metástasis a los pulmones en todos ellos. Esta es la primera vez que LRRN4CL se ha relacionado con el cáncer.
«La metástasis es un fenómeno complejo, y las células metastásicas pueden tener diferentes características según el tipo de cáncer original, la ubicación del tumor secundario e incluso la edad de Sin embargo, nuestros hallazgos muestran que cuando las células cancerosas metastásicas de la piel, el colon o el seno expresan altos niveles de LRRN4CL, las hace especialmente capaces de sobrevivir y crecer en el pulmón», dice la Dra. Louise van der Weyden, primera autora del artículo del Instituto Wellcome Sanger.
Los investigadores también verificaron bases de datos de expresión génica en tumores de pacientes y encontraron que los melanomas con una expresión elevada de LRRN4CL se correlacionaron con peores resultados en los pacientes.
» «Nuestros resultados sugieren que reducir la expresión del gen LRRN4CL podría ayudar a prevenir la metástasis en los pulmones, lo que ya lo convertiría en un objetivo potencial de fármacos. La ventaja adicional es que este gen se expresa en niveles muy bajos en otras partes del cuerpo, así que esperamos centrarse completamente en LRRN4CL no tendría efectos secundarios graves para los pacientes», dice la Dra. Anneliese Speak, autora del artículo del Instituto Wellcome Sanger.
Los genes que codifican proteínas de la superficie celular suelen ser objetivos atractivos para fármacos, ya que el fármaco solo debe administrarse en el exterior de la célula en lugar del interior, lo que hace que el diseño del fármaco sea menos complejo.
«Antes de este estudio, no había nada en la literatura científica que vinculara el gen LRRN4CL al cáncer, mucho menos para sugerir que juega un papel fundamental en la metástasis. Parte del poder de las pantallas CRISPR es que no requieren una hipótesis clara para crear nuevos conocimientos. Este es un descubrimiento importante que marca a LRRN4CL como un objetivo farmacológico prometedor para ayudar a prevenir la propagación del cáncer a los pulmones y mejorar los resultados para los pacientes», dice el Dr. Dave Adams,
autor principal del artículo del Instituto Wellcome Sanger .
En un trabajo adicional publicado recientemente en Nature Communications, el equipo utilizó el cribado CRISPR combinatorio para definir pares de genes que representan dianas terapéuticas en el melanoma, proporcionando así dianas adicionales para tratar esta compleja enfermedad.
Explorar más
Nuevos genes identificados que regulan la propagación del cáncer Más información: La pantalla de activación CRISPR en ratones identifica nuevas proteínas de membrana que mejoran la colonización metastásica pulmonar. Communications Biology (2021). doi.org/10.1038/s42003- 021-01912-w
Nicola A. Thompson et al. La pantalla CRISPR combinatoria identifica los efectos de fitness de parálogos de genes, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-21478-9 Journal información: Comunicaciones Biología , Naturaleza Comunicaciones